生物通報道：在小鼠研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種用于治療脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)2型（spinocerebellar ataxia type 2 ，SCA2）的基因藥物，也可用于肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis ，ALS）。

“我們的研究結(jié)果為治療這種破壞性疾病提供了希望，”猶他大學(xué)神經(jīng)病學(xué)教授、本文的通訊作者Stefan M. Pulst醫(yī)學(xué)博士說道。SCA2是一種致命的遺傳性疾病，主要臨床特征是患者部分小腦受損，失去平衡、協(xié)調(diào)能力，出現(xiàn)行走和眼球運(yùn)動障礙。早在1996年P(guān)ulst博士和其他研究員發(fā)現(xiàn)ataxin 2 基因突變能夠引起SCA2。

在最新的研究報道中，Pulst研究團(tuán)隊將一種能使ataxin 2基因沉默的藥物注射入小鼠腦部，能夠減輕SCA2的疾病癥狀。隨后研究人員為ALS疾病模型動物注射相同的藥物，發(fā)現(xiàn)這種藥物也能夠有效預(yù)防ALS疾病動物的過早死亡和神經(jīng)系統(tǒng)障礙。

“這是一項令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，ataxin2基因很可能是解鎖ALS和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的萬能鑰匙，”斯坦福大學(xué)副教授、本文的第二通訊作者Aaron Gitler博士說。2010年Gitler博士和其同事發(fā)現(xiàn)了ataxin2突變與ALS之間的聯(lián)系。

這種基因治療藥物被稱作反義寡核苷酸，它們被設(shè)計成能夠結(jié)合部分信使RNA（mRNA）的短DNA序列，從而阻止蛋白質(zhì)的合成，這一過程我們稱為基因沉默。

“我們所設(shè)計的反義寡核苷酸能夠防止細(xì)胞讀取ataxin 2基因，”猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)博士、負(fù)責(zé)SCA2研究的本文作者Daniel R. Scoles醫(yī)學(xué)博士說道。

已經(jīng)有一種反義寡核苷酸藥物被美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于治療脊肌萎縮癥（一種遺傳性疾病，導(dǎo)致兒童手臂、腿部肌肉無力）。其他一些用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病障礙的基因沉默藥物也在進(jìn)行早期階段的臨床試驗。

作為一種極具潛力的手段，反義寡核苷酸為研究人員研發(fā)許多疾病的基因靶向治療藥物提供了希望。

SCA2患者的ataxin 2基因突變類型是異常的CAG（編輯谷氨酸的DNA代碼）拷貝重復(fù)，導(dǎo)致多聚谷氨酰胺的過量表達(dá)。平均來看，重復(fù)數(shù)量越多的患者出現(xiàn)癥狀的時間越早、疾病表征也更嚴(yán)重。具有27-33個拷貝的人群雖然不會發(fā)展成SCA2，但是卻具有較高風(fēng)險患有ALS。

Pulst博士團(tuán)隊與制藥公司合作開發(fā)的反義寡核苷酸藥物并非針對CAG重復(fù)，而是直接沉默ataxin 2基因。研究人員使用基因工程手段，設(shè)計了兩個品系的SCA2疾病小鼠，該基因沉默藥物對兩種疾病小鼠都產(chǎn)生了藥效。服藥后的小鼠在旋轉(zhuǎn)棒上走的更遠(yuǎn)。電信號檢測顯示，該藥物恢復(fù)了小腦神經(jīng)的正常放電模式。除了ataxin 2基因表達(dá)水平下降以外，研究人員發(fā)現(xiàn)該藥物還恢復(fù)了幾個被突變型ataxin 2抑制了的基因的表達(dá)。

與此同時，Gitler博士團(tuán)隊正在用不同的疾病小鼠測試ataxin 2基因的沉默效果。Gitler博士所使用的動物模型是，過量表達(dá)人類TDP-43，這是一種調(diào)節(jié)基因表達(dá)的蛋白質(zhì)，而ALS患者神經(jīng)元內(nèi)通常含有具有毒性的TDP-43蛋白簇。過表達(dá)TDP-43的轉(zhuǎn)基因小鼠通常行走困難且較早死亡。Gitler博士曾在酵母和果蠅實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)ataxin 2基因突變控制毒性TDP-43的生成。

向新生小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)注射反義寡核苷酸后，大腦和脊髓中ataxin 2基因表達(dá)下降，小鼠平均壽命延長35%，行走能力得到提高。

過表達(dá)TDP-43小鼠與ataxin 2基因缺失型小鼠的雜交后代，也患有神經(jīng)系統(tǒng)障礙，對這些雜交小鼠進(jìn)行藥物處理后，療效比TDP-43小鼠更好，例如行走距離更長，腦內(nèi)毒性TDP-43蛋白簇的含量更低。

“我們在酵母和果蠅上的多年的基礎(chǔ)研究，終于促成了如今這項令人振奮的結(jié)果，”國家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所項目主任Daniel Miller說。“這些結(jié)果表明，在簡單的疾病模型上的枯燥工作，最終將極大地擴(kuò)展我們對那些似乎無法治愈的疾病的了解，最終實(shí)現(xiàn)這些疾病的治愈?！?/p>

Pulst 和Gitler博士一致認(rèn)為，在使用反義寡核苷酸進(jìn)行患者治療之前，仍需要更多的相關(guān)研究。這兩個實(shí)驗室目前正準(zhǔn)備開展一系列臨床前試驗。

2000年，人類基因組測序成功之后，許多人都認(rèn)為基因治療的夢想就要實(shí)現(xiàn)了。過去17年來，從精確測序到搞清楚每種基因和編碼蛋白質(zhì)的具體作用，這個過程雖然緩慢，但需要絕對的精確。如今，基因藥物已經(jīng)逐步走進(jìn)現(xiàn)實(shí)人們生活，利用基因治療更多的疾病將不再是一個奢望?？茖W(xué)家們用數(shù)十年如一日的基礎(chǔ)研究圓了大家的一個夢。

原文標(biāo)題：Gene silencing shows promise for treating 2 fatal neurological disorders