脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥三型（ spinocerebellar ataxia type 3, 簡稱 SCA3）是一種常染色體顯性遺傳的進(jìn)行性神經(jīng)退行疾病，是多聚谷氨酰胺延長類神經(jīng)退行疾病之一。在神經(jīng)病理水平上，與帕金森病相似，三型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥的主要病理特征也是多巴胺能神經(jīng)元的丟失。在疾病發(fā)展的后期，其他類型的神經(jīng)元也會(huì)發(fā)生退行。目前 SCA3 的發(fā)病機(jī)制還不清楚，普遍認(rèn)為其與 ataxin-3（ATX-3）蛋白 C 末端多聚谷氨酰胺（ polyQ ）的異常延長密切相關(guān)。Ataxin-3 是半胱氨酸蛋白酶家族的一種去泛素化酶。然而，目前 ATX-3 在生理環(huán)境中的作用底物尚不清楚，因此很大程度上限制了對其正常生物學(xué)功能的理解，也大大限制了研究人員對 SCA3 疾病發(fā)病機(jī)理的清晰了解。

近來，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所唐鐵山研究組通過免疫沉淀及質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn) p53 是 ATX-3 的一個(gè)新底物。ATX-3 可通過調(diào)控 p53 的泛素化水平密切調(diào)節(jié) p53 的穩(wěn)定性及活性。另外，polyQ 異常延長增強(qiáng)了 ATX-3 與 p53 的結(jié)合，通過上調(diào)對 p53 的功能調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)更多的晚期細(xì)胞凋亡/細(xì)胞壞死，進(jìn)而導(dǎo)致 p53 依賴性的神經(jīng)細(xì)胞死亡和退行。這些工作不僅發(fā)現(xiàn)了 p53 活性和穩(wěn)定性調(diào)控的一個(gè)新機(jī)制，還闡明了 p53 在 SCA3 的病理發(fā)生中所起到的重要作用，為進(jìn)一步了解 SCA3 的發(fā)病機(jī)制提供了新視角，也為 SCA3 的治療提供了新的靶點(diǎn)。這一工作以 The Machado-Joseph Disease Deubiquitinase Ataxin-3 Regulates the Stability and Apoptotic Function of p53 為題于11月16日在 PloS Biology 上在線發(fā)表。劉紅美、李曉玲、寧國柱和朱姝為該論文的共同第一作者，中科院北京基因組研究所研究員郭彩霞、動(dòng)物所研究員王強(qiáng)和唐鐵山為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金和國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃的資助。

Ataxin-3 對 p53 的調(diào)控及其在 SCA3 多巴胺神經(jīng)元死亡中的作用