脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(Spinocerebellar ataxia，SCA) 是一組由小腦及其傳入和傳出連接變性引起的常染色體顯性遺傳性共濟(jì)失調(diào)疾病，主要表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性加重的共濟(jì)失調(diào)，臨床表現(xiàn)包括姿勢和步態(tài)的異常、構(gòu)音障礙、眼球運(yùn)動障礙、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)損害等。至今仍缺乏阻止該疾病進(jìn)展的有效治療方法。目前主要治療手段是對癥治療緩解癥狀，故該疾病具有較高的致死、致殘率。脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型(Spinocerebellar ataxia type 3，SCA3) 也稱為馬查多-約瑟夫病( Machado-Joseph disease，MJD)，是全世界、也是我國最常見的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)亞型（在我國約占63%），是由ATXN3基因中編碼聚谷氨酰胺的CAG序列異常重復(fù)擴(kuò)增所致。已有多項研究表明SCA3患者神經(jīng)元功能損害早于結(jié)構(gòu)損害，提示對神經(jīng)元功能的干預(yù)可能可以改善SCA3疾病癥狀。 

　　間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療對神經(jīng)系統(tǒng)具有較為明確的調(diào)節(jié)和修復(fù)作用，為深入認(rèn)識并闡明干細(xì)胞在治療SCA疾病方面的機(jī)制及其重要意義，該研究通過將SCA3患者的尿液上皮細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞iPSCs，把iPSCs分化誘導(dǎo)到神經(jīng)元階段。通過蛋白免疫印跡實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，該SCA3神經(jīng)元中存在突變蛋白ataxin-3的表達(dá)和積累，并且其中自噬水平顯著低于正常人對照組。在經(jīng)過MSCs共培養(yǎng)治療后，病人組自噬蛋白ULK1，Beclin1和LC3-II的表達(dá)水平均顯著升高，而突變蛋白ataxin-3的表達(dá)則明顯降低，反之，外泌體抑制劑GW4869及自噬抑制劑3-MA可以逆轉(zhuǎn)該趨勢，導(dǎo)致突變的ataxin-3蛋白在細(xì)胞內(nèi)顯著增加。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)hUCMSCs共培養(yǎng)治療可促進(jìn)mTORC1與TFEB分離，促進(jìn)Ca²⁺從溶酶體釋放，導(dǎo)致TFEB脫磷酸化，易位至細(xì)胞核內(nèi)與CLEAR序列結(jié)合，上調(diào)自噬和溶酶體基因。同時，研究人員通過構(gòu)建Tfeb慢病毒干擾和過表達(dá)質(zhì)粒來抑制和激活神經(jīng)元中Tfeb基因的表達(dá)，實(shí)驗結(jié)果表明，Tfeb基因是hUCMSCs共培養(yǎng)治療激活自噬溶酶體途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也是促進(jìn)突變蛋白ataxin-3降解的重要靶點(diǎn)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)hUCMSCs共培養(yǎng)治療可以通過抑制PI3K/AKT的磷酸化，以及激活A(yù)MPK的磷酸化來抑制mTORC1，降低mTORC1和TFEB之間的相互作用，促進(jìn)TFEB去磷酸化以及核轉(zhuǎn)位，從而激活細(xì)胞自噬，降解細(xì)胞內(nèi)的突變蛋白ataxin-3，改善SCA3病人神經(jīng)元的生長和神經(jīng)細(xì)胞功能，促進(jìn)病人神經(jīng)元神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成。 

　　該研究為探索SCA3疾病的發(fā)病機(jī)制和治療奠定了實(shí)驗基礎(chǔ)，并為SCA3疾病和其他神經(jīng)退行性疾病的治療提供了一個新策略。 

間充質(zhì)干細(xì)胞治療改善SCA3型病人神經(jīng)元的功能和神經(jīng)發(fā)生