自身免疫性腦炎是一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的腦炎。隨著對(duì)該疾病診斷和治療認(rèn)識(shí)上的不斷加深以及對(duì)規(guī)范化診治的迫切需求，近年來國內(nèi)對(duì)自身免疫性腦炎的研究進(jìn)展十分迅速，自身抗體已被發(fā)現(xiàn)許多種，本文就自身免疫性腦炎相關(guān)抗體的相關(guān)分類研究作一綜述。

自身免疫性腦炎（AE）是一種非感染性、與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗體相關(guān)的一種腦部疾病。自身免疫性腦炎主要表現(xiàn)為精神行為異常、認(rèn)知功能障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、語言功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能障礙以及不同程度的意識(shí)障礙等。輔助檢查腦脊液有核細(xì)胞可以正常或增多，腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體陽性。頭顱MRI可見邊緣系統(tǒng)有異常信號(hào)。腦電圖可見癲癇樣放電、彌漫性多灶性分布的慢波節(jié)律。

目前AE抗體的檢測(cè)最常見的方法是免疫印跡法和間接免疫熒光法（IFA），這些方法根據(jù)作用的底物不同又分為基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（CBA）和基于組織底物的實(shí)驗(yàn)（TBA）。

AE有許多分類方法，2016年國外神經(jīng)科專家聯(lián)合在Lancet Neurology上發(fā)表的關(guān)于AE的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)將AE分為6種類型。我國中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》將AE類型分為三種。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)AE可分成邊緣葉型、邊緣葉以外型，混合型和無變化型。本文章參考相關(guān)文獻(xiàn)針對(duì)自身免疫性腦炎抗體將AE抗體分為抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體和抗細(xì)胞表面抗原抗體兩大類，并對(duì)其相關(guān)腦炎臨床表現(xiàn)做簡(jiǎn)單介紹。

2.1 抗細(xì)胞內(nèi)相關(guān)抗原抗體

2.1.1 抗Hu（ANNA-1）抗體  抗Hu抗體在鞘內(nèi)合成，故于腦脊液中含量豐富。抗Hu抗體相關(guān)副腫瘤周圍神經(jīng)?。≒NS）患者可出現(xiàn)自主神經(jīng)、感覺纖維及運(yùn)動(dòng)纖維受累的癥狀體征，可合并不同程度的多系統(tǒng)損害。約80%的抗Hu抗體陽性的副腫瘤神經(jīng)綜合征患者在隨訪4y時(shí)間內(nèi)診斷小細(xì)胞肺癌。

2.1.2 抗Ri（ANNA-2）抗體  抗Ri抗體又稱為抗神經(jīng)元核抗體2型，Ri抗原局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元，主要見于大腦、腦干、脊髓。抗Ri抗體腦炎主要表現(xiàn)為亞急性小腦變性、共濟(jì)失調(diào)、腦炎。多見于小細(xì)胞肺癌和乳腺癌患者，也見于大細(xì)胞肺癌、直腸癌、兒童神經(jīng)源性腫瘤。

2.1.3 抗Yo（PCA-1）抗體  伴有卵巢癌和乳腺癌的副腫瘤性小腦變性通常伴有血清和腦脊液抗體反應(yīng)，稱為抗Yo，抗Yo抗體可能直接參與了副腫瘤性小腦變性的發(fā)病機(jī)制，因此抗Yo抗體腦炎患者通常有副腫瘤性小腦變性癥狀，患者女性居多，超過90%合并乳腺癌或卵巢癌，而腫瘤多在確診副腫瘤疾病后才被檢測(cè)到。

2.1.4 抗Ma2（PMNA-2）抗體  抗Ma2抗體腦炎多見于男性，患者最常發(fā)生睪丸生殖細(xì)胞腫瘤，也可見于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括腦炎、小腦變性，還可出現(xiàn)邊緣葉或腦干癥狀。此類AE對(duì)免疫療法以及腫瘤的治療效果好。

2.1.5 抗CV2/CRMP-5抗體  膠原蛋白反應(yīng)介質(zhì)蛋白5（CRMP-5）抗體主要與小細(xì)胞肺癌和胸腺瘤有關(guān)。它是僅有的與自主神經(jīng)病相關(guān)的少數(shù)副腫瘤抗體之一。臨床表現(xiàn)包括邊緣性腦炎，舞蹈癥，感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，小腦共濟(jì)失調(diào)，葡萄膜炎和視神經(jīng)炎。

2.1.6 抗GAD65抗體  谷氨酸脫羧酶（GAD）是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA復(fù)合體的限速酶，GDA65主要表達(dá)在GABA能神經(jīng)元突觸表面，GAD65抗體可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的合成不足，進(jìn)而出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)。高滴度GAD抗體可產(chǎn)生特定神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥如僵人綜合征（SPS）、小腦性共濟(jì)失調(diào)、癲癇、邊緣葉腦炎（LE）等。

2.1.7 Anti-amphiphysin  amphiphysin為細(xì)胞內(nèi)突觸囊泡蛋白，分布于神經(jīng)元突觸前膜的囊泡，參與去極化過程中神經(jīng)遞質(zhì)的外分泌與再攝取，與囊泡內(nèi)吞神經(jīng)遞質(zhì)功能相關(guān)。抗Amphiphysin抗體見于乳腺癌、卵巢癌及霍奇金淋巴瘤。臨床癥狀多表現(xiàn)為SPS、腦脊髓炎、Lambert-Eaton綜合征以及亞急性感覺神經(jīng)病等。

2.2 抗細(xì)胞表面抗原抗體

2.2.1 抗神經(jīng)元表面突觸蛋白受體抗體

2.2.1.1 抗NMDAR抗體  2007年Dalmau等在一組臨床表現(xiàn)為記憶力下降、精神癥狀、意識(shí)障礙和低通氣綜合征的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗海馬和前額葉神經(jīng)元細(xì)胞膜的抗NMDAR抗體，首次提出抗NMDAR腦炎的概念。抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎是AE最常見的類型，兒童和青年多發(fā)，女性多見，可合并畸胎瘤。NMDAR腦炎主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙等。

2.2.1.2 抗AMPAR抗體  抗AMPAR抗體腦炎臨床上罕見，2009年首次被報(bào)告。AMPAR腦炎典型癥狀為短期記憶缺陷，精神異常和癲癇發(fā)作，多發(fā)于中年女性，半數(shù)病例伴發(fā)腫瘤如小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胸腺癌等，對(duì)于抗AMPAR腦炎的患者，建議行腫瘤學(xué)篩查，尤其注意胸腺，肺和乳房。

2.2.1.3 抗GABAR抗體

（1）抗GABAaR抗體：2014年首次報(bào)道了6例患者抗γ-氨基丁酸（抗GABAa）受體腦炎。臨床表現(xiàn)為急性腦病和進(jìn)行性難治性癲癇發(fā)作，病情進(jìn)展快，患者常需藥物鎮(zhèn)靜、監(jiān)護(hù)治療。免疫療法在多數(shù)情況下有效。另外，在患者體內(nèi)還檢測(cè)到其他自身免疫性疾病相關(guān)抗體，如抗甲狀腺過氧化物酶抗體和抗谷氨酸酸性脫羧酶65（抗GAD65）抗體，提示我們?cè)谠\斷橋本腦病或抗GAD65腦炎時(shí)檢測(cè)抗GABAa受體抗體的重要性。

（2）抗GABAbR抗體：GABAbR是一種抑制性G蛋白偶聯(lián)受體，最多見于海馬、丘腦和小腦，也存在于突觸前膜、突觸后膜?？笹ABABR抗體作用于B1亞基，影響其功能并引起腦炎。抗GABABR抗體腦炎患者臨床癥狀表現(xiàn)為癲癇、記憶損害和精神錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)和眼陣攣-肌陣攣綜合征等。約一半患者有小細(xì)胞肺癌、其他類型肺癌或神經(jīng)內(nèi)分泌等腫瘤。

2.2.1.4 抗mGlu-R5抗體抗  mGluR5（代謝型谷氨酸受體5）最早在一個(gè)霍奇金淋巴瘤的患者中被描述，谷氨酸通過激活代謝型谷氨酸受體來調(diào)節(jié)多種突觸反應(yīng)，mGluR5主要在海馬和杏仁核中表達(dá)，在行為學(xué)習(xí)和記憶中起作用。抗mGlu-R5腦炎表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)受損癥狀，如記憶減退、情緒變化、行為異常和幻覺等，常伴隨霍奇金淋巴瘤，免疫治療有效，通過治療淋巴瘤可以改善預(yù)后。

2.2.1.5 抗Dopamine2R抗體  多巴胺是大腦中至關(guān)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，多巴胺受體是G蛋白偶聯(lián)的七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域受體，D2類受體（Dopamine2R）在基底神經(jīng)節(jié)中有高表達(dá)，基底神經(jīng)節(jié)中D2R表達(dá)的調(diào)節(jié)與精神分裂癥、抑郁癥和運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)，D2R與運(yùn)動(dòng)和行為的控制密切相關(guān)。抗Dopamine2R抗體腦炎多見于兒童，常表現(xiàn)為基底節(jié)腦炎，包括帕金森病，肌張力障礙和舞蹈病。此外，患者可患有精神疾病，包括情緒不穩(wěn)、注意力缺陷和精神病。

2.2.2 神經(jīng)元表面離子通道蛋白受體

2.2.2.1 電壓門控鉀通道（VGKC）抗體

（1）抗LGI1抗體：LGI1是一種分泌蛋白，主要存在于海馬和顳皮質(zhì)中，抗LGI1抗體腦炎老年男性多見，常有邊緣葉腦炎癥狀如癲癇發(fā)作、記憶力、定向力障礙、精神行為異常，LGI1腦炎具有特異性面臂肌張力性癲癇發(fā)作，但僅在一半的患者中出現(xiàn)，60%的患者可伴有低鈉血癥，極少伴有腫瘤。

（2）抗Caspr2抗體：Caspr2是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)的一種膜蛋白。它的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域?qū)τ谒枨瘦S突近旁節(jié)的鉀通道聚集是必不可少的。抗Caspr2抗體腦炎多見于老年男性，常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是認(rèn)知能力下降和癲癇發(fā)作。周圍神經(jīng)過度興奮癥狀有神經(jīng)性肌強(qiáng)直、肌束震顫、肌肉抽搐等。CASPR2抗體腦炎可表現(xiàn)為Morvan綜合征。

2.2.2.2 抗GlyR抗體  甘氨酸受體GlyR常分布在腦干、間腦、丘腦以及脊髓中，抗GlyR抗體作用于α1亞基，損害抑制性通路，從而導(dǎo)致腦干和脊髓功能紊亂。抗GlyR抗體腦炎最典型的表現(xiàn)是伴有肌強(qiáng)直和肌陣攣的進(jìn)展性腦脊髓炎PERM，其他表現(xiàn)包括SPS、腦干腦炎、LE、脫髓鞘性視神經(jīng)病等。

2.2.2.3 抗DPPX（二肽基肽酶樣蛋白-6）抗體  DPPX是在神經(jīng)元樹突和軀體中表達(dá)的電壓門控A型（快速失活）Kv4.2鉀通道復(fù)合物的調(diào)節(jié)亞基。DPPX陽性患者神經(jīng)系統(tǒng)常見表現(xiàn)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮和自主神經(jīng)障礙，如癲癇發(fā)作、進(jìn)行性腦脊髓炎、僵直和肌陣攣、躁動(dòng)不安和腹瀉、體重減輕等。

2.2.3 膠質(zhì)細(xì)胞表面抗原相關(guān)抗體

2.2.3.1 抗MOG抗體  抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白MOG是免疫球蛋白超家族的成員，也是髓鞘的組成部分，通常在髓鞘表面和少突膠質(zhì)細(xì)胞胞膜外表達(dá)，MOG抗體可以激活NK細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)，通過抗體和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)對(duì)髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞造成損傷。關(guān)于髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)性炎性脫髓鞘疾病（MOG-IDDs）的臨床表現(xiàn)形式多樣，可以表現(xiàn)為水通道蛋白4（AQP4）抗體陰性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、急性播散性腦脊髓炎、視神經(jīng)炎，長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎。

2.2.3.2 抗AQP4抗體  AQP4是主要的水通道蛋白，主要表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突。AQP4抗體促進(jìn)免疫介導(dǎo)下星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，并導(dǎo)致星形細(xì)胞病。AQP4抗體被認(rèn)為是NMOSD的特異性標(biāo)志物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘病CNS-IIDDs是一組免疫相關(guān)或存在遺傳易患性的特發(fā)于腦（包括視神經(jīng)）和（或）脊髓的炎性脫髓鞘疾病。近期，國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)數(shù)例自身免疫性腦炎與炎性脫髓鞘病相重疊的病例，如AQP4抗體陽性合并NMDAR腦炎ANOS等。

2.2.3.3 抗GFAP抗體  膠質(zhì)纖維酸性蛋白GFAP是星型膠質(zhì)細(xì)胞的主要中間絲蛋白，GFAP抗體陽性可見于多種疾病如腦炎，顱腦外傷，腦瘤，自閉癥，鉛暴露工人和糖尿病。自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病變最常表現(xiàn)為亞急性發(fā)作，包括記憶力減退，精神錯(cuò)亂以及腦膜癥狀（頭痛，畏光，頸部僵硬）和骨髓病癥狀（四肢無力或麻木）。

2.3 其他自身免疫疾病相關(guān)腦炎

2.3.1 抗GQ1b抗體  GQ1b集中分布于動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、展神經(jīng)的節(jié)旁髓鞘和神經(jīng)肌肉接頭，四肢肌梭和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，自身抗體與上述結(jié)構(gòu)表面的GQ1b結(jié)合，GQ1b抗體可見于Bickerstaff腦干腦炎（BBE）、吉蘭-巴雷綜合征（GBS）、Miller-Fisher綜合征（MFS）等。Bickerstaff腦干腦炎常有前驅(qū)感染史，主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙、眼肌麻痹和長(zhǎng)束征。

2.3.2 抗igLon5抗體  igLON5是近年來發(fā)現(xiàn)的免疫球蛋白超家族粘附分子一員。igLON5抗體綜合征以睡眠障礙和運(yùn)動(dòng)障礙為主，有行走不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、吞咽障礙、中樞性低通氣、舞蹈樣動(dòng)作、口面部不自主運(yùn)動(dòng)等，患者多因慢性睡眠障礙或神經(jīng)變性疾病就診，因?qū)Ρ静∪狈φJ(rèn)識(shí)，誤診率較高。

2.3.3 抗KLHL11抗體  2019年，一種新的自身免疫性腦炎抗體在N Engl J Med上被Mandel Brehm等提出，名為精原細(xì)胞瘤相關(guān)副腫瘤性腦炎中的抗Kelch樣蛋白11（KLHL11）抗體，抗KLHL11腦炎患者表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、聽力下降和共濟(jì)失調(diào)，患者多在腫瘤被發(fā)現(xiàn)之前先出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，免疫治療有效。

目前AE的診斷主要依靠自身抗體的測(cè)定。文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，AE抗體在腦脊液與血清中陽性率與敏感性不同（見表1）。只有NMDAR抗體在CSF中檢出率高于血清，這可能與NMDAR抗體在鞘內(nèi)合成有關(guān)。

由于血清或腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)過程中可能會(huì)出現(xiàn)假陰性，因此抗體結(jié)果為陰性不能完全排除AE的診斷，此外一些未知的抗體尚不能被傳統(tǒng)檢測(cè)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，也可能導(dǎo)致暫時(shí)測(cè)不出自身免疫性抗體。這需要科研工作者繼續(xù)努力，不斷更新技術(shù)，發(fā)現(xiàn)新抗體，也需要臨床工作者繼續(xù)努力，不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，精進(jìn)對(duì)AE的早期識(shí)別診斷和治療。對(duì)于成年人首次出現(xiàn)不明原因出現(xiàn)抽搐發(fā)作、精神行為異常、記憶障礙等，應(yīng)考慮AE的可能?？茖W(xué)技術(shù)飛速發(fā)展的今天，我們對(duì)AE的認(rèn)知在不斷刷新的同時(shí)也面臨著未知挑戰(zhàn)，相信通過我們的不斷努力，會(huì)逐漸揭開AE的神圣面紗，不斷向真理靠近。