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“我一直等著你出現(xiàn) 直到白天變成了傍晚 最終相遇在小巷的屋檐 而反復(fù)練習(xí)過的寒暄卻長(zhǎng)出了繭.....” 本期這例癥狀反復(fù)的腦炎診斷不難，在臨床工作中無數(shù)次考慮過或鑒別診斷時(shí)想到這個(gè)疾病，但這3年確診的就這一例，也許真的比想象中的少見才會(huì)被寫進(jìn)罕見病指南。
本期的故事因?yàn)椤胺磸?fù)”的原因，被分三段。 患者，男，15歲，因“發(fā)熱12天，言語減少，反應(yīng)遲鈍3天”入院，存在行為異常，到處亂走動(dòng)，存在情緒改變，易怒，易激動(dòng)，有攻擊行為，夜間睡眠差，無四肢抽搐、意識(shí)喪失，無肢體不自主運(yùn)動(dòng)等癥狀。 查體：神志清楚，言語減少，反應(yīng)遲鈍，記憶力、定向力、計(jì)算力正常，未引出幻覺、妄想，雙側(cè)瞳孔等大正圓，對(duì)光反射靈敏，眼球各項(xiàng)運(yùn)動(dòng)到位，面部痛覺對(duì)稱，雙側(cè)額紋對(duì)稱，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中，四肢肌力肌張力正常，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)正常，四肢腱反射（+++），雙側(cè)Babinski征（-），頸部稍抵抗，克氏征可疑陽性，布氏征陰性。 入院后，患者體溫一直在正常范圍。 完善血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、輸血前全套等檢查未見明顯異常。 頭顱MRI+增強(qiáng)無異常。動(dòng)態(tài)腦電圖輕-中度異常（雙側(cè)大腦半球可見慢波活動(dòng)增多，正常清醒及睡眠波形波幅低）。 面對(duì)亞急性病程的高級(jí)皮層功能障礙的患者，又有前驅(qū)發(fā)熱癥狀，我們考慮腦炎可能性大，包括感染性和自身免疫性腦炎兩大類，前者如病毒性腦炎，后者需要考慮抗NMDAR腦炎等。 進(jìn)一步完善腰穿腦脊液檢查及血清和腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)。 腰穿壓力230mmH2O，腦脊液常規(guī)白細(xì)胞15×10^6/L↑，生化正常，墨汁染色（-），抗酸染色（-），細(xì)菌培養(yǎng)（-）。 患者家屬因考慮費(fèi)用問題，暫不愿行自身免疫性腦炎抗體外送檢查。 結(jié)合目前的輔助檢查結(jié)果，我們考慮病毒性腦炎可能，自身免疫性腦炎待排。給予了抗毒治療。治療8天后，患者癥狀緩解不明顯，復(fù)查腰穿，并再次建議完善自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)。 此次腦脊液常規(guī)白細(xì)胞數(shù)目正常。 因患者腦脊液常規(guī)白細(xì)胞已降至正常，但臨床癥狀緩解不明顯，更需考慮自身免疫性腦炎，在外送結(jié)果未回的情況下，為了不耽誤患者病情，我們給予患者甲強(qiáng)龍500mg沖擊治療。 此外，我們還建議使用丙球沖擊治療。主要有2方面的考慮①目前考慮自身免疫性腦炎，可以使用丙球②就算患者是一個(gè)單純的病毒性腦炎，因?yàn)?span>靜脈丙種球蛋白制品中普遍含有某些抗病毒抗體，例如抗皰疹病毒抗體、抗乙型腦炎病毒抗體與抗腸病毒抗體等，這些抗體的中和作用可能使病毒性腦炎患者在靜脈注射免疫球蛋白治療中獲益。因此，用丙球肯定沒錯(cuò)，就是貴了點(diǎn)！但家屬猶豫了。那就等抗體結(jié)果吧。 經(jīng)過5天的等待，外送結(jié)果總算是回來了！ 患者腦脊液抗NMDAR抗體：1:3.2。沒有看錯(cuò)，是3.2，不是32，多了一個(gè)小數(shù)點(diǎn)！再次與檢驗(yàn)公司核對(duì)，確認(rèn)無誤。雖然是3.2，但對(duì)腦脊液來說，滴度也算是（++），陽性結(jié)果。 血清抗NMDAR抗體：1:10，結(jié)果（+），弱陽性。 在理想情下，在疑似神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性腦炎的患者，應(yīng)同時(shí)送檢血清和腦脊液（CSF）。 部分抗體，如LGI1抗體，在血清中陽性率比CSF中高；GABAAR抗體僅在血清陽性；而NMDAR抗體則在CSF中更高，血清中滴度<1：10時(shí)不具有診斷價(jià)值。 同樣2017年《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》指出，確診實(shí)驗(yàn)：抗神經(jīng)元表面抗原的自身抗體陽性。抗體檢測(cè)主要采用間接免疫熒光法（IIF）。基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（CBA）具有較高的特異性和敏感性。應(yīng)盡量對(duì)患者的配對(duì)的腦脊液與血清標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1:1與1:10。 也就是說，腦脊液如果滴度1:1，血清滴度1:10都只能算是臨界值，該患者腦脊液1:3.2，所以說算是（++），陽性，而血清1:10，只能算是（+），弱陽性。當(dāng)然CBA法才是最準(zhǔn)確的，也是最為推薦的方案，但外送檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)一般都使用的間接免疫熒光法。
若僅有血清標(biāo)本可供檢測(cè)，需要滴度＞1:10才有診斷價(jià)值，顯然該患者血清抗NMDAR受體滴度達(dá)不到診斷標(biāo)注。抗NMDAR抗體腦脊液陽性率高于血清，因此共識(shí)均推薦抗NMDAR抗體陽性以腦脊液CBA法抗體陽性為準(zhǔn)。該患者血清和腦脊液同時(shí)送檢，腦脊液抗NMDAR抗體（++），＞1:1，結(jié)合患者癥狀，故診斷抗NMDAR腦炎明確。 接著完善了胸部CT、腹部彩超、生殖系統(tǒng)彩超未見明顯異常，腫瘤標(biāo)志物無異常。腫瘤方面就只有繼續(xù)隨訪了。到這個(gè)時(shí)候，患者激素已用上，效果也不佳，而抗體結(jié)果已回，診斷明確，該上丙球治療了，家屬欣然接受！ 給予了免疫球蛋白0.4g/(kg?d)靜滴qd×5d治療后，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)痊愈！出院時(shí)，讓患者繼續(xù)口服醋酸潑尼松，囑門診隨訪調(diào)整劑量。 最后我們給患者下了2個(gè)診斷：自身免疫性腦炎（抗NMDAR腦炎），病毒性腦炎。2余月后 故事并沒有結(jié)束，2月后患者癥狀復(fù)發(fā)了，并且患者出院后未來門診隨訪而自行激素減量。 此次患者癥狀較前更重，出現(xiàn)了計(jì)算力、近記憶力以及定向力障礙。 這次沒有什么考慮太多，直接復(fù)查腰穿及血清和腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)吧。并完善上次住院未能完善的單純皰疹病毒抗體檢測(cè)。
腦脊液常規(guī)白細(xì)胞38×10^6/L↑，較前升高。生化正常，墨汁染色（-），抗酸染色（-），細(xì)菌培養(yǎng)（-）。
HSV-I lgM抗體（-），HSV-I lgG抗體（+），提示患者既往感染過單純皰疹病毒，那2月前患者當(dāng)時(shí)的抗NMDAR腦炎是否就是單皰腦炎誘發(fā)的呢？ 單純皰疹病毒性腦炎可誘發(fā)抗NMDAR等自身免疫性腦炎 感染與自身免疫是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病最主要的兩類病因。感染會(huì)引起機(jī)體的免疫應(yīng)答以對(duì)抗病原體，但免疫系統(tǒng)也可能由此被過度地激活、'泛化'，引發(fā)針對(duì)自身神經(jīng)細(xì)胞的免疫反應(yīng)與攻擊。始于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染，特別是病毒感染也可以誘發(fā)自身免疫性腦炎。單純皰疹病毒腦炎（HSE）后的抗NMDAR腦炎就是一個(gè)例證。 2012年P(guān)russ等報(bào)道了單純皰疹病毒腦炎后繼發(fā)抗NMDAR腦炎的現(xiàn)象，之后一系列研究證據(jù)說明這一現(xiàn)象并不少見?，F(xiàn)已明確，單純皰疹病毒腦炎是抗NMDAR腦炎的'前驅(qū)事件'之一。 Dalmau團(tuán)隊(duì)的前瞻性研究顯示：27%的單純皰疹病毒腦炎患者在患病之后的2個(gè)月以內(nèi)可繼發(fā)抗NMDAR腦炎等自身免疫性腦炎，其癥狀與預(yù)后具有年齡相關(guān)性。該研究發(fā)現(xiàn)，4歲以上的患者單純皰疹病毒性腦炎與自身免疫性腦炎發(fā)作之間的間隔時(shí)間中位數(shù)是43天（25-54天），4歲以下的26天（24-32天）。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身抗原與鞘內(nèi)免疫反應(yīng)的相互作用，可能是單純皰疹病毒腦炎繼發(fā)抗NMDAR腦炎的機(jī)制：嗜神經(jīng)病毒感染導(dǎo)致神經(jīng)元的自身抗原被暴露與修飾，而感染還導(dǎo)致鞘內(nèi)免疫反應(yīng)處于激活狀態(tài)。 盡管感染與免疫在機(jī)制上存在密切關(guān)系，但在具體病例的具體病程階段，感染與自身免疫兩種病因需要予以區(qū)分，不應(yīng)混淆——通常進(jìn)入抗NMDAR腦炎階段之后已無單純皰疹病毒活動(dòng)性感染的證據(jù)。 患者第一次發(fā)病是個(gè)單相病程，且時(shí)間明顯小于43天，甚至小于最少的25天，因此單皰腦炎在如此短的時(shí)間誘發(fā)抗NMDAR腦炎的可能性太小了。所以這個(gè)單皰抗體陽性意義不大。
此次腦脊液抗NMDAR抗體：1:32，（+++），強(qiáng)陽性。
血清抗NMDAR抗體：1:32，（++），陽性。 至此，本次患者診斷為復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎明確！ 復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎 文獻(xiàn)報(bào)道抗NMDAR腦炎有15％可出現(xiàn)復(fù)發(fā)。根據(jù)Dalmau等研究，在對(duì)100例抗NMDAR腦炎的患者進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)有15例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)頻率為1-3次，從1-84個(gè)月不等，平均18個(gè)月。
我國(guó)關(guān)鴻志教授等研究認(rèn)為多次復(fù)發(fā)者占50％，復(fù)發(fā)間隔從數(shù)周到1年以上，平均為5個(gè)月。復(fù)發(fā)可僅出現(xiàn)首次發(fā)作時(shí)部分癥狀，且以單一癥狀復(fù)發(fā)多見，多數(shù)復(fù)發(fā)時(shí)的病情輕于首次發(fā)病。 《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》指出：自身免疫性腦炎在癥狀好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定2個(gè)月以上重新出現(xiàn)癥狀，或者癥狀加重則視為復(fù)發(fā)?？筃MDAR腦炎復(fù)發(fā)率為12%-31.4%，可以單次復(fù)發(fā)或者多次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)間隔平均為5個(gè)月，通常復(fù)發(fā)時(shí)病情較首次發(fā)病時(shí)輕；腫瘤陰性的患者和未應(yīng)用二線免疫治療的患者復(fù)發(fā)率較高。 抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)后的輔助檢查與第一次發(fā)作無明顯區(qū)別，腰穿腦脊液檢查、腦電圖及頭顱影像學(xué)并不能提供更為特殊的證據(jù)。血清和腦脊液中抗NMDAR抗體滴度可能會(huì)提供一些依據(jù)，特別是腦脊液滴度的改變和復(fù)發(fā)更有關(guān)。
該患者此次腦脊液和血清抗體滴度均明顯高于第一次發(fā)病，因此可以解釋此次復(fù)發(fā)癥狀更重的原因。 抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)后有2種治療方案：①可以酌情重復(fù)一線治療方案，如糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白；②使用二線免疫治療，如利妥昔單抗或者環(huán)磷酰胺。 考慮到利妥昔單抗費(fèi)用昂貴（國(guó)外抗NMDAR腦炎患者采用的比例在50%以上，而國(guó)內(nèi)，該藥用于自身免疫性腦炎屬于超說明書用藥,且我們也沒有用藥經(jīng)驗(yàn)）而環(huán)磷酰胺副作用大，我們選擇了重復(fù)一線治療方案，再次給予了患者丙種球蛋白和口服激素治療，同時(shí)我們給予了長(zhǎng)程免疫治療方案，硫唑嘌呤100mg/d，預(yù)防復(fù)發(fā)，激素?cái)M2周減5mg，總療程6個(gè)月左右?；颊叱鲈簳r(shí)癥狀基本緩解。再次叮囑患者家屬切記不要隨意激素減量，定期門診隨訪，注意病情波動(dòng)與復(fù)發(fā)。 7余月后 故事應(yīng)該結(jié)束了，患者一直門診隨訪，病情穩(wěn)定。但就在距離上次住院治療7個(gè)多月后癥狀反復(fù)，再次入院。
還好的是癥狀較上次入院輕，從腦脊液抗體滴度也可以看出，比第二次低，和第一次滴度一樣。 面對(duì)再次復(fù)發(fā)的復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎，是時(shí)候利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺上場(chǎng)了吧...... 附錄： 為提高罕見病規(guī)范化診療水平，我國(guó)首部《中國(guó)罕見病診療指南（2019 版）》于 2019 年 2 月 27 日正式發(fā)布，共121種罕見病，其中包括自身免疫性腦炎。
自身免疫性腦炎 概述 自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，但一般特指抗神經(jīng)抗體相關(guān)的腦炎，例如抗NMDA受體腦炎等。AE合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性AE。急性播散性腦脊髓炎、Bickerstaff腦干腦炎等也屬于廣義的AE范疇。 病因和流行病學(xué) 主要通過體液或者細(xì)胞免疫反應(yīng)介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。其中抗細(xì)胞表面蛋白抗體通常具有明確的致病性?？筃MDAR抗體可導(dǎo)致神經(jīng)元表面的NMDAR可逆性的減少，并不引起神經(jīng)元壞死。腫瘤和前驅(qū)感染事件常為AE的誘因。 AE患病比例占腦炎病例的10％～20％，估算年發(fā)病率為1/10萬左右?？筃MDAR腦炎約占AE病例的80％，其他AE相關(guān)抗體包括：抗GAD、CASPR2、IgLON5、AMPAR、DPPX等。AE相關(guān)的抗神經(jīng)抗體包括兩類：①抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體；②抗細(xì)胞表面抗體（表9-1）。 表9-1自身免疫性腦炎相關(guān)的抗神經(jīng)細(xì)胞抗體
注：部分抗體依與其他神經(jīng)綜合征相關(guān)，如僵人綜合征、亞急性小腦變性與感覺神經(jīng)元神經(jīng)病等。neurexin-3alpha.突觸蛋白-3α。GAD，谷氨酸脫羧酶。CASPR2，接觸蛋白相關(guān)蛋白樣蛋白2。NMDAR，N-甲基-D-天冬氨酸受體。AMPAR，α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體。GABABR，γ-氨基丁酸B型受體。LGI1，富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1。VGKC，電壓門控鉀離子通道。DPPX，二肽基肽酶樣蛋白。D2R，多巴胺2型受體。GlyR，甘氨酸受體。PERM，伴有肌強(qiáng)直及陣攣的進(jìn)行性腦脊髓炎。MOG，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白。ADEM，急性播散性腦脊髓炎. 臨床表現(xiàn) 主要癥狀包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)，意識(shí)水平下降、自主神經(jīng)功能障礙等。其他伴隨癥狀包括睡眠障礙、CNS局灶性損害、腦干、小腦癥狀以及周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭受累等。 臨床可分為3種主要類型：①抗NMDAR腦炎，抗NMDAR腦炎是AE的最主要類型，其特征性臨床表現(xiàn)符合彌漫性腦炎。②邊緣性腦炎，以精神行為異常、顳葉癲癇和近記憶力障礙為主要癥狀，常見的邊緣性腦炎有抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關(guān)的腦炎。③其他類型AE，包括莫旺綜合征、抗DPPX抗體相關(guān)腦炎、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病、自身免疫性小腦性共濟(jì)失調(diào)等。 輔助檢查 具有以下一個(gè)或者多個(gè)的輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關(guān)腫瘤。 1.腦脊液異常CSF白細(xì)胞增多（＞5×10^6/L）；或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥；或者CSF寡克隆區(qū)帶陽性。 2.神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常MRI邊緣系統(tǒng)T2或者FLAIR異常信號(hào)，單側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的T2或者FLAIR異常信號(hào)（除外非特異性白質(zhì)改變和卒中）；或者PET邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高代謝；或者EEG異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。 3.與AE相關(guān)的特定類型的腫瘤例如邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤等。 診斷 3）基底節(jié)和（或者）間腦/下丘腦受累的臨床表現(xiàn)。 鑒別診斷 治療 自身免疫性腦炎的治療包括免疫治療、對(duì)癲癇發(fā)作和精神癥狀的癥狀治療、支持治療、康復(fù)治療等。 抗NMDAR腦炎 抗NMDAR腦炎是由抗NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎，是自身免疫腦炎的最主要類型。 臨床表現(xiàn) 1.兒童、青年多見，女性多于男性。 2.急性起病，多在2周至數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰。病前可有發(fā)熱和頭痛等前驅(qū)癥狀。 3.主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語障礙/緘默、運(yùn)動(dòng)障礙/自主運(yùn)動(dòng)，意識(shí)水平下降/昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。自主神經(jīng)功能障礙包括竇性心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、泌涎增多、中樞性低通氣低血壓和中樞性發(fā)熱等。 4.CNS局灶性損害的癥狀，例如復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。 輔助檢查 1.腦脊液檢查腰穿腦脊液壓力正常或者升高，超過300mmH2O者少見。腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或者正常，少數(shù)超過100×10^6/L，腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥，可見漿細(xì)胞。腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液的寡克隆區(qū)帶可呈陽性，腦脊液抗NMDAR抗體陽性。 2.頭MRI多數(shù)患者頭MRI無明顯異常，或者僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)點(diǎn)片狀FLAIR高信號(hào)；部分患者可見邊緣系統(tǒng)FLAIR和T2高信號(hào)，病灶分布可超出邊緣系統(tǒng)的范圍。 3.頭FDG-PET/CT可見代謝異常，以雙側(cè)枕葉代謝明顯減低為主要特點(diǎn)。 4.腦電圖多呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見于重癥患者。 5.腫瘤學(xué)卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見。中國(guó)女性抗NMDAR腦炎患者卵巢畸胎瘤的發(fā)生率為14.3％～47.8％。卵巢超聲和盆腔CT有助于發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學(xué)檢查可以為陰性。男性患者合并腫瘤者罕見。 診斷 診斷標(biāo)準(zhǔn)：確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下3項(xiàng)（參考2016年Lancet Neurol標(biāo)準(zhǔn)）： 1.6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)或者多項(xiàng)：①精神行為異?；蛘J(rèn)知障礙；②言語障礙；③癲癇發(fā)作；④運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)；⑤意識(shí)水平下降；⑥自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣。 2.抗NMDAR抗體陽性建議以腦脊液CBA法抗體陽性為準(zhǔn)。若僅有血清標(biāo)本可供檢測(cè)，除了CBA結(jié)果陽性，還需要采用TBA與培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行IIF予以最終確認(rèn)。 3.合理地排除其他疾病病因。
治療 免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療和長(zhǎng)程免疫治療。 一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈免疫球蛋白和血漿置換。 二線免疫藥物包括利妥昔單抗與靜脈環(huán)磷酰胺等，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。 長(zhǎng)程免疫治療藥物包括嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤等，主要用于復(fù)發(fā)病例，也可以用于一線免疫治療效果不佳的患者和腫瘤陰性的抗NMDAR腦炎患者。其他免疫治療包括鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤與地塞米松等。 抗NMDAR腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，應(yīng)盡快予以切除。
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