2007年首次提出“抗NMDAR腦炎”的概念，是目前最常見(jiàn)的一種AE，可發(fā)生于各年齡段，但多見(jiàn)于青年人和兒童。

患者以急性或亞急性的行為改變、精神癥狀、癇性發(fā)作、認(rèn)知障礙癥狀為主要表現(xiàn)。19%~38%的抗NMDAR腦炎患者初次發(fā)作時(shí)可查出腫瘤，以卵巢畸胎瘤最常見(jiàn)，腫瘤手術(shù)切除效果較好。大部分患者經(jīng)免疫抑制劑、腫瘤切除等治療后癥狀可明顯緩解或好轉(zhuǎn)，但仍有部分患者復(fù)發(fā)。

目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道抗NMDAR腦炎的復(fù)發(fā)率為4%~25%(表1)，復(fù)發(fā)率可能與不同的地區(qū)、研究人群及樣本量等因素有關(guān)。多次復(fù)發(fā)率(復(fù)發(fā)2次或2次以上)為33.0%~66.6%，提示對(duì)于已經(jīng)有過(guò)復(fù)發(fā)病史的患者，應(yīng)密切關(guān)注其臨床癥狀及腦脊液抗體滴度變化情況，及時(shí)識(shí)別再次復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)與初次發(fā)病時(shí)間間隔為5個(gè)月~13年，提示即使數(shù)年甚至數(shù)十年后仍要警惕有復(fù)發(fā)的可能，這可能與半衰期較長(zhǎng)的漿細(xì)胞及部分B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化成記憶細(xì)胞有關(guān)。

*表1 關(guān)于抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)率的研究報(bào)道

相比初次發(fā)作，抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)時(shí)的臨床特點(diǎn)有：疾病嚴(yán)重程度較初次輕；可僅出現(xiàn)首次發(fā)作時(shí)的部分癥狀，甚至僅為單一癥狀或新發(fā)癥狀。

研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)較初發(fā)時(shí)的改良Rankin量表(mRS)評(píng)分低、重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)入住率低，且更多患者復(fù)發(fā)僅表現(xiàn)為單一神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。復(fù)發(fā)時(shí)還可能出現(xiàn)腦干、小腦受累的癥狀，如復(fù)視、視物模糊、面部麻木、吞咽困難、共濟(jì)失調(diào)等，推測(cè)可能與抗NMDAR抗體作用于腦干、小腦神經(jīng)細(xì)胞表面NMDAR有關(guān)。

多項(xiàng)研究報(bào)道，復(fù)發(fā)時(shí)腦脊液抗體滴度陽(yáng)性率較血清高，腦脊液抗體滴度的改變與復(fù)發(fā)的相關(guān)性較血清抗體滴度的改變與復(fù)發(fā)的相關(guān)性高。所以抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)時(shí)再次行腰椎穿刺并檢測(cè)腦脊液和血清中相關(guān)抗體滴度仍十分必要。血清抗體可以自行轉(zhuǎn)陰或在治療后轉(zhuǎn)陰，而腦脊液抗體可持續(xù)呈陽(yáng)性，這可能與抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)有關(guān)。有些患者在復(fù)發(fā)時(shí)才發(fā)現(xiàn)腫瘤或出現(xiàn)腫瘤切除后再次復(fù)發(fā)，無(wú)論初發(fā)還是復(fù)發(fā)，腫瘤切除后預(yù)后更好，所以在初發(fā)和復(fù)發(fā)時(shí)積極行全身系統(tǒng)的腫瘤篩查均十分必要。復(fù)發(fā)時(shí)腦電圖及腦磁共振成像(MRI)無(wú)明顯特異性改變。

抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)的治療尚無(wú)統(tǒng)一的方案，目前的方法主要是急性發(fā)作期再次給予免疫抑制劑治療，積極篩查腫瘤并及時(shí)切除，可使大部分的復(fù)發(fā)患者全部或部分緩解。復(fù)發(fā)常發(fā)生于維持期激素減量過(guò)程中或停用激素和免疫抑制劑后。

對(duì)多次復(fù)發(fā)患者研究后也發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)發(fā)生在免疫抑制劑減藥過(guò)程中或停藥后。此類型患者復(fù)發(fā)的機(jī)制可能是免疫抑制劑通過(guò)中和抗體降低免疫反應(yīng)，達(dá)到臨床緩解或痊愈，但免疫反應(yīng)和炎癥介質(zhì)難以清除，當(dāng)免疫抑制劑減量時(shí)抗體再次累積導(dǎo)致復(fù)發(fā)。多項(xiàng)研究報(bào)道長(zhǎng)程免疫維持治療(至少維持口服免疫抑制劑6個(gè)月)對(duì)降低復(fù)發(fā)是有效的。多次復(fù)發(fā)患者則很有必要使用二線免疫治療方案。目前，關(guān)于抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)的影響因素尚未明確。非腫瘤患者、多次復(fù)發(fā)患者使用二線免疫治療方案可減少?gòu)?fù)發(fā)，這一點(diǎn)是肯定的。

兒童患者在急性發(fā)作期靜脈滴入或維持期口服二線免疫抑制劑均可降低復(fù)發(fā)率。對(duì)86例<18歲患者研究后發(fā)現(xiàn)，早期(初次發(fā)病30d內(nèi))使用免疫抑制劑、初次發(fā)作使用二線免疫抑制劑都可降低復(fù)發(fā)率，且初次發(fā)作3個(gè)月內(nèi)加用二線免疫抑制劑對(duì)降低復(fù)發(fā)仍有效。報(bào)道，71例兒童患者中有3例復(fù)發(fā)，均為未使用二線免疫抑制劑的患兒。

二線免疫抑制劑可以減少?gòu)?fù)發(fā)，機(jī)制可能是其特殊的免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn)可以增強(qiáng)免疫應(yīng)答反應(yīng)，如利妥昔單抗可作用于B細(xì)胞和短壽命漿細(xì)胞；環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等為靶向淋巴細(xì)胞增殖的抗增殖劑。

影響抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)的原因還有：首次發(fā)病未使用免疫抑制劑治療、未發(fā)現(xiàn)腫瘤及再次病毒感染，其可能的機(jī)制為潛在腫瘤抗原可引起免疫激活，T、B淋巴細(xì)胞增殖，腫瘤特異性抗體產(chǎn)生，最終導(dǎo)致與NMDAR產(chǎn)生交叉反應(yīng)。而病毒則可能與NMDAR存在交叉抗原性，當(dāng)病毒感染后誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)的始動(dòng)。抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)與非復(fù)發(fā)患者的性別、初次發(fā)作年齡、輔助檢查(腰穿細(xì)胞數(shù)和蛋白結(jié)果、腦電圖及腦MRI異常)等無(wú)明顯差異。

2010年首次發(fā)現(xiàn)抗LGI1抗體CASPR腦炎。

*圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)

抗LGI1腦炎多見(jiàn)于中老年人，主要癥狀包括癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常等。面-臂肌張力障礙發(fā)作(FBDS)被認(rèn)為是抗LGI1腦炎特征性的臨床發(fā)作形式。LGI1抗體陽(yáng)性患者的腫瘤發(fā)生率為5%~10%，最常見(jiàn)的為胸腺瘤。

將抗LGI1腦炎復(fù)發(fā)定義為：治療期間初始癥狀緩解但需要調(diào)整用藥或停藥后出現(xiàn)明顯的臨床癥狀惡化。國(guó)內(nèi)外報(bào)道抗LGI1腦炎的復(fù)發(fā)率為0%~35%(表2)。有研究總結(jié)分析了部分抗LGI1腦炎復(fù)發(fā)報(bào)道，短期隨訪的研究發(fā)現(xiàn)8%的抗LGI1腦炎患者復(fù)發(fā)，而較長(zhǎng)隨訪時(shí)間(>2年)的研究發(fā)現(xiàn)27%~35%的抗LGI1腦炎患者復(fù)發(fā)，提示評(píng)估抗LGI1腦炎患者是否復(fù)發(fā)需要長(zhǎng)期觀察，免疫治療也應(yīng)積極使用并維持較長(zhǎng)時(shí)間。復(fù)發(fā)可以表現(xiàn)為伴或不伴癇性發(fā)作的認(rèn)知或行為癥狀的再次出現(xiàn)，也可表現(xiàn)為數(shù)月或數(shù)年后再次出現(xiàn)癇性發(fā)作。與抗NMDAR腦炎類似，抗LGI1腦炎復(fù)發(fā)也較容易發(fā)生在免疫抑制劑減量過(guò)程中。

*表2 抗LGI1腦炎患者初次發(fā)作急性期使用不同治療方案的復(fù)發(fā)情況

復(fù)發(fā)后再次給予免疫抑制劑仍有效，使用二線免疫治療可以減少?gòu)?fù)發(fā)。研究報(bào)道1例復(fù)發(fā)患者，加用二線免疫抑制劑后隨訪一年期間未再?gòu)?fù)發(fā)?；颊叱鲈汉髴?yīng)給予激素和抗癲癇藥維持治療至少半年以上。研究報(bào)道緩解期使用激素和抗癲癇藥2~4個(gè)月的復(fù)發(fā)率為33%，未使用的復(fù)發(fā)率為43%。激素減量后造成的癲癇發(fā)作復(fù)發(fā)，在不使用抗癲癇藥的基礎(chǔ)上重新加用皮質(zhì)醇類藥物可以控制癲癇樣發(fā)作。

不同的治療方案對(duì)抗LGI1腦炎復(fù)發(fā)的影響尚未明確。研究報(bào)道不管是單用激素或免疫球蛋白還是二者聯(lián)合的方案都存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。研究均報(bào)道僅用激素治療比聯(lián)合使用2種或3種一線免疫抑制劑的患者復(fù)發(fā)率高。其機(jī)制可能是皮質(zhì)類固醇治療AE僅起到廣泛抑制炎癥過(guò)程的作用，但對(duì)抗體介導(dǎo)的免疫過(guò)程具有較低的特異性，加用丙種球蛋白或血漿置換治療后可作用于自身免疫抗體和其他免疫介質(zhì)。

人類LGI1基因缺乏可導(dǎo)致顳葉癲癇，研究發(fā)現(xiàn)敲除LGI1基因的小鼠可死于致命性癲癇，由此推測(cè)以癇性發(fā)作為復(fù)發(fā)癥狀的發(fā)病機(jī)制與LGI1基因有關(guān)?？筁GI1腦炎多見(jiàn)于中老年人，推測(cè)其復(fù)發(fā)機(jī)制與晚期生活環(huán)境觸發(fā)因素和遺傳易感性相關(guān)。

抗CASPR2腦炎多發(fā)生于中老年男性，77%的患者有至少3項(xiàng)以下癥狀：腦病(認(rèn)知功能障礙/癲癇發(fā)作)、小腦功能障礙、周圍神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮、自主神經(jīng)功能障礙、失眠、神經(jīng)性疼痛或體重減輕。

CASPR2抗體陽(yáng)性患者的腫瘤發(fā)生率為20%~50%，以胸腺瘤為主。抗CASPR2腦炎復(fù)發(fā)定義為：在全部或部分癥狀持續(xù)緩解至少2個(gè)月后的癥狀再次出現(xiàn)。

國(guó)外報(bào)道抗CASPR2腦炎的復(fù)發(fā)率為0%~38%。此類型腦炎初次診斷較容易漏診，研究報(bào)道了隨訪時(shí)間大于1年的28例患者，有7例復(fù)發(fā)，其中有3例在首次發(fā)作時(shí)漏診，直至復(fù)發(fā)時(shí)才確診，其還報(bào)道抗CASPR2腦炎首次發(fā)作與復(fù)發(fā)的平均時(shí)間間隔為19個(gè)月，最長(zhǎng)的時(shí)間間隔為7年，提示即使初次發(fā)作數(shù)年后，一旦患者癥狀再次出現(xiàn)，仍要警惕復(fù)發(fā)的可能。有報(bào)道40%(2/5)的復(fù)發(fā)發(fā)生于激素減量過(guò)程中，表現(xiàn)為癲癇癥狀，但很容易通過(guò)激素加量控制。患者復(fù)發(fā)時(shí)的臨床癥狀大多與首次發(fā)作時(shí)類似，部分患者會(huì)出現(xiàn)其他核心癥狀，且癲癇發(fā)作頻率增高。

復(fù)發(fā)后免疫治療大部分是有效的，80%的復(fù)發(fā)患者經(jīng)一線或二線免疫治療后部分或全部緩解，但也有20%的患者經(jīng)激素、丙種球蛋白及多療程的環(huán)磷酰胺治療后仍不緩解。與抗NMDAR腦炎類似，首次發(fā)作未接受免疫抑制劑治療的抗CASPR2腦炎患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高，但與抗NMDAR腦炎不同，該類腦炎中腫瘤患者和非腫瘤患者的復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異。

抗GABAbR腦炎2010年首次報(bào)道。

*圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)

臨床主要癥狀包括癲癇、精神行為異常、近期記憶力障礙、共濟(jì)失調(diào)等。50%~60%的抗GABAbR腦炎合并腫瘤，最常見(jiàn)的為小細(xì)胞肺癌。國(guó)內(nèi)外報(bào)道抗GABAbR腦炎的復(fù)發(fā)率為0%~15.4%(表3)。

*表3 不同研究報(bào)道的抗GABAbR腦炎部分臨床特點(diǎn)

研究報(bào)道了11例抗GABAB受體陽(yáng)性患者，有1例經(jīng)激素、丙種球蛋白及化療后，癥狀部分緩解后復(fù)發(fā)，最終因腫瘤進(jìn)展而死亡。研究報(bào)道了1例復(fù)發(fā)患者，初次發(fā)作時(shí)對(duì)免疫抑制劑治療均有效，經(jīng)歷復(fù)發(fā)后，均死于癲癇持續(xù)狀態(tài)和全身并發(fā)癥，提示復(fù)發(fā)后患者病情可能加重，預(yù)后不好。王燦燦等報(bào)道的2例復(fù)發(fā)患者中有1例合并腫瘤。孫桂芳等報(bào)道13例患者中有3例合并腫瘤患者的預(yù)后較差(MRS＞3分)，有智力減退和癇性發(fā)作癥狀，但是否為復(fù)發(fā)不明確。

復(fù)發(fā)患者初次發(fā)作時(shí)經(jīng)免疫抑制劑治療后癥狀可緩解，行二線免疫治療可降低復(fù)發(fā)率。目前，關(guān)于抗GABAbR腦炎復(fù)發(fā)的研究報(bào)道較少，部分研究未觀察到復(fù)發(fā)(表3)，這可能與隨訪時(shí)間有關(guān)，也可能因?yàn)榇祟愋湍X炎有較高的病死率，未觀察到更多的復(fù)發(fā)患者。

2009年第一次提出抗AMPAR腦炎概念，該病好發(fā)于中年女性，發(fā)病的中位年齡為60歲。

其典型臨床表現(xiàn)包括意識(shí)障礙、精神異常及癲癇發(fā)作等，約70%的患者合并有惡性腫瘤。

抗AMPAR腦炎的復(fù)發(fā)率為4.8%~31.2%。復(fù)發(fā)可為單次或多次復(fù)發(fā)，與首次發(fā)作時(shí)間間隔2~101個(gè)月。多次復(fù)發(fā)后可導(dǎo)致累積的殘余記憶或行為缺陷癥狀。

抗AMPAR腦炎接受二線治療方案可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究報(bào)道37例抗AMPAR患者，接受一線治療的18例患者中有6例復(fù)發(fā)，而接受二線免疫治療的19例中無(wú)復(fù)發(fā)患者。首次發(fā)作治療后癥狀緩解不完全也可能提示更高的復(fù)發(fā)率。有研究1例抗AMPAR腦炎患者胸腺瘤復(fù)發(fā)后3個(gè)月出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)，在此之前該患者已緩解34個(gè)月，提示腫瘤復(fù)發(fā)可能是抗AMPAR腦炎復(fù)發(fā)的機(jī)制之一。

抗甘氨酸受體(GlyR)腦炎、抗二肽基肽酶樣蛋白-6(DPPX)腦炎、抗代謝型谷氨酸5型受體(mGluR5)腦炎、抗多巴胺2型受體(D2R)腦炎相對(duì)較少見(jiàn)，有報(bào)道此4類腦炎的復(fù)發(fā)率分別為24%、28.6%、0、21.4%。

2008年Hutchinson等發(fā)現(xiàn)抗GlyR腦炎。有報(bào)道此病的復(fù)發(fā)時(shí)間間隔長(zhǎng)達(dá)9年，并提出抗GlyR腦炎復(fù)發(fā)時(shí)血清抗體會(huì)相應(yīng)升高。基于初次發(fā)作完全好轉(zhuǎn)后也有可能復(fù)發(fā)以及部分復(fù)發(fā)發(fā)生在減藥過(guò)程中，長(zhǎng)程的免疫抑制劑維持治療是必要的。

2013年報(bào)道了抗DPPX抗體，抗DPPX腦炎通常以前驅(qū)腹瀉和體重減輕為特征，其次是腦病、睡眠障礙等癥狀。復(fù)發(fā)多發(fā)生在激素或免疫抑制劑減量或延誤治療的情況下，所以長(zhǎng)程免疫抑制劑維持治療同樣也是必要的。早期研究報(bào)道初次發(fā)病時(shí)使用二線免疫抑制劑對(duì)復(fù)發(fā)率影響不大。

2011年報(bào)道了mGluR5抗體，2015年前未見(jiàn)有復(fù)發(fā)報(bào)道。2018年Spatola等報(bào)道11例抗mGluR5腦炎患者，有2例復(fù)發(fā)，1例不合并腫瘤的患者在初次發(fā)作后30個(gè)月復(fù)發(fā)，另1例合并霍奇金淋巴瘤的患者在初次發(fā)作后16個(gè)月復(fù)發(fā)，均經(jīng)免疫抑制劑治療后緩解。

2012年報(bào)道了抗D2R腦炎，其臨床綜合征主要是運(yùn)動(dòng)障礙(肌張力障礙、帕金森病、舞蹈病、眼科危象)和精神障礙等。上述幾種類型腦炎相關(guān)復(fù)發(fā)報(bào)道較少，復(fù)發(fā)機(jī)制、復(fù)發(fā)特點(diǎn)、影響因素有待進(jìn)一步研究。

研究總結(jié)

綜上所述，目前對(duì)AE復(fù)發(fā)機(jī)制、臨床特點(diǎn)及預(yù)后轉(zhuǎn)歸的研究較少，特別是對(duì)除了抗NMDAR腦炎以外的其他類型腦炎復(fù)發(fā)尚缺少大樣本、多中心的長(zhǎng)期隨訪研究，相關(guān)特點(diǎn)需要進(jìn)一步探索。綜合目前相關(guān)研究，幾乎所有類型的AE都有復(fù)發(fā)的可能，治療后仍需長(zhǎng)期嚴(yán)密隨訪。

早期發(fā)現(xiàn)AE復(fù)發(fā)可使患者及時(shí)獲得適宜的治療，提高患者的生活質(zhì)量。各型腦炎的復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)臨床特點(diǎn)、復(fù)發(fā)影響因素等可能不盡相同，但是復(fù)發(fā)時(shí)再次使用免疫抑制劑均可緩解病情，維持長(zhǎng)時(shí)程免疫治療均可降低復(fù)發(fā)率。復(fù)發(fā)時(shí)再次全面篩查腫瘤、復(fù)查腦脊液抗體滴度、個(gè)性化選擇免疫抑制劑種類和使用周期都是必要的。

文章來(lái)源：陳矗,林靜芳,龔雪,李艾青,劉旭,周東,洪楨.自身免疫性腦炎復(fù)發(fā)的研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2019,44(06):508-514.

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