共識(shí)與解讀:《中國(guó)自身免疫性腦炎 診治專家共識(shí)(2022年版)》下部 五 治療 共識(shí)還提出不同腦炎不同的治療方案,同時(shí)對(duì)免疫治療具體分析到5種免疫治療與11種免疫治療方式,而且還提示個(gè)別藥物注意事項(xiàng)。同時(shí)也對(duì)腫瘤、癲癇的治療和精神狀態(tài)的控制提出了切實(shí)的治療思路。 AE的治療包括免疫治療、對(duì)癲癇發(fā)作和精神癥狀等的癥狀治療、支持治療和康復(fù)治療。對(duì)合并腫瘤者進(jìn)行切除腫瘤等抗腫瘤治療。 免疫治療 分為一線免疫治療、二線免疫治療、長(zhǎng)程(維持)免疫治療、升級(jí)免疫治療和添加免疫治療等。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIg)和血漿置換,已在AE患者中廣泛應(yīng)用。所有首次發(fā)病的AE患者均應(yīng)接受一線免疫治療。對(duì)于可能的AE(參考本共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)),可酌情試用一線免疫治療。靜脈注射糖皮質(zhì)激素(如靜脈注射甲潑尼龍)應(yīng)作為首選的一線免疫治療。一般情況下,應(yīng)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素與IVIg;對(duì)于重癥AE患者,可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療與IVIg。對(duì)于重癥或難治性AE患者,可考慮以多輪(兩輪或以上)IVIg為基礎(chǔ)的強(qiáng)化(重復(fù))一線免疫治療。二線免疫治療包括利妥昔單抗等抗CD20單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺,主要用于一線免疫治療效果不佳的重癥患者。若使用兩種或以上一線免疫治療,2周后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn),應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)靜脈注射利妥昔單抗治療。若利妥昔單抗無(wú)法獲得,或者存在禁忌證,可考慮使用靜脈注射環(huán)磷酰胺等藥物。在改善長(zhǎng)期預(yù)后方面,二線免疫治療優(yōu)于強(qiáng)化(重復(fù))一線免疫治療。長(zhǎng)程(維持)免疫治療方案包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤和重復(fù)利妥昔單抗等。對(duì)于強(qiáng)化一線免疫治療(例如多輪IVIg)后,或者二線免疫治療后,病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn),可考慮加用長(zhǎng)程(維持)免疫治療。一般情況下,長(zhǎng)程(維持)免疫治療的療程不少于12個(gè)月。升級(jí)免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗,僅對(duì)難治性重癥AE患者,若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn),可考慮升級(jí)至靜脈注射托珠單抗治療。添加免疫治療包括甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射、硼替佐米和低劑量白細(xì)胞介素2(interleukin-2,IL-2)。僅對(duì)難治性重癥AE患者,若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn),經(jīng)過嚴(yán)格篩選后,可考慮添加免疫治療(圖4)。 所有AE復(fù)發(fā)患者均應(yīng)接受一線免疫治療,并應(yīng)考慮及時(shí)(在一線免疫治療后2周內(nèi))啟動(dòng)二線免疫治療和(或)長(zhǎng)程(維持)免疫治療。根據(jù)病情嚴(yán)重程度、免疫治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)次數(shù)及治療相關(guān)不良反應(yīng)等個(gè)體情況,復(fù)發(fā)患者的長(zhǎng)程(維持)免疫治療療程應(yīng)達(dá)到12~24個(gè)月。 副腫瘤性AE的治療與抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或者突觸蛋白抗體相關(guān)AE的治療類似。對(duì)于T細(xì)胞介導(dǎo)的副腫瘤性AE(如抗Hu抗體相關(guān)腦炎),早期快速出現(xiàn)神經(jīng)元不可逆損傷,因此可能對(duì)免疫治療反應(yīng)欠佳。考慮到細(xì)胞毒性T細(xì)胞在副腫瘤性AE發(fā)病中的重要作用,一般選擇作用于所有淋巴細(xì)胞的藥物(如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等),也可選擇主要作用于T細(xì)胞的藥物(如他克莫司、環(huán)孢素A等)。 1. 糖皮質(zhì)激素:一般采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療,方法為:甲潑尼龍1 000 mg/d,連續(xù)靜脈滴注3 d,然后改為500 mg/d,靜脈滴注3 d。而后可減量為甲潑尼龍40~80 mg/d,靜脈滴注2周;或者改為口服醋酸潑尼松1 mg·kg-1·d-1,2周(或者口服甲潑尼龍,按5 mg醋酸潑尼松=4 mg甲潑尼龍);之后每2周減5 mg。對(duì)于輕癥患者,可以不采用沖擊治療而直接采用口服激素??诜に乜偗煶桃话銥?個(gè)月。在減停激素的過程中需要評(píng)估腦炎的活動(dòng)性,注意病情波動(dòng)與復(fù)發(fā)。 2. IVIg:根據(jù)患者體重按總量2 g/kg,分3~5 d靜脈滴注。對(duì)于重癥患者,建議與激素聯(lián)合使用,可每2~4周重復(fù)應(yīng)用IVIg。重復(fù)或者多輪IVIg適用于重癥AE患者和復(fù)發(fā)性AE患者。 3. 血漿置換:對(duì)于血清抗體陽(yáng)性的重癥AE患者,可考慮使用血漿置換。其中,免疫吸附是一種特殊的治療性血漿置換技術(shù),能夠通過吸附柱較為特異地吸附并清除血液中的致病性抗體。血漿置換可與激素聯(lián)合使用。若同時(shí)使用IVIg,應(yīng)先予血漿置換,再予以IVIg治療。血漿置換可能難以作用于鞘內(nèi)合成的自身抗體。 4. 利妥昔單抗:有常規(guī)劑量方案和減低劑量方案可供選擇。常規(guī)方案:按375 mg/m2(體表面積)靜脈滴注,每周1次,共給藥3~4次。減量方案:總量600 mg(第1天100 mg靜脈滴注,第2天500 mg靜脈滴注),或者總量400 mg(每次100 mg,每周1次,連用4次)[105, 106]。如果一線治療無(wú)顯著效果,可以考慮在其后2周左右使用利妥昔單抗。使用利妥昔單抗期間,可酌情監(jiān)測(cè)外周血CD19+淋巴細(xì)胞。 5. 靜脈注射環(huán)磷酰胺:按750 mg/m2(體表面積),溶于100 ml生理鹽水,靜脈滴注,時(shí)間超過1 h,每4周1次。連續(xù)應(yīng)用6次或病情緩解后停用。 6. 嗎替麥考酚酯:常規(guī)口服劑量 1 000~2 000 mg/d,分2~3次口服,至少1年。誘導(dǎo)期劑量可用至2 500~3 000 mg/d;動(dòng)態(tài)檢測(cè)周圍血淋巴細(xì)胞亞群與IgG水平有助于劑量的個(gè)體化[110]。主要用于復(fù)發(fā)的患者;也可作為難治性AE的添加免疫治療。該藥致畸風(fēng)險(xiǎn)較高,孕婦慎用。 7. 硫唑嘌呤:口服劑量為100 mg/d,至少1年。用于預(yù)防復(fù)發(fā)。 8. 托珠單抗:主要用于難治性重癥AE患者。根據(jù)患者體重按8 mg/kg靜脈滴注,每4周1次。對(duì)于感染等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高的患者,可酌情使用減量方案(2~6 mg/kg)。 9. 鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤:采用甲氨蝶呤10 mg(說(shuō)明書用法含鞘內(nèi)注射的產(chǎn)品,用生理鹽水稀釋成10 ml)與地塞米松磷酸鈉注射液10 mg(2 ml),每周1次,連續(xù)3~4周。治療周期中需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征,注意急性化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎、脊髓神經(jīng)根病、白質(zhì)腦病等不良反應(yīng)。 10. 硼替佐米:每個(gè)療程共21 d,單次劑量按1.3 mg/m2(體表面積)皮下注射,每周注射2次,連續(xù)注射2周(即在第1、4、8、11天注射),后停藥10 d(即從第12天至第21天)。每次與地塞米松20 mg聯(lián)用。一般使用1~6個(gè)療程。 11. 低劑量IL-2:國(guó)內(nèi)尚無(wú)使用報(bào)道。療程共9周。第1周:150萬(wàn)IU/d皮下注射,連用5 d;第3周:300 萬(wàn)IU/d皮下注射,連用5 d;第6周、第9周用法與第3周相同。 在國(guó)內(nèi),利妥昔單抗、托珠單抗等生物制劑用于AE屬于超說(shuō)明書用藥,需要尊重患方的自主決定權(quán),履行充分的知情同意與藥事程序,注意其增加感染風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)。 腫瘤的治療 抗NMDAR腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除。對(duì)于未發(fā)現(xiàn)腫瘤且年齡≥12 歲的女性抗NMDAR腦炎患者,建議病后4年內(nèi)每6~12個(gè)月進(jìn)行1次盆腔超聲檢查。AE患者如果合并惡性腫瘤,應(yīng)由相關(guān)??七M(jìn)行手術(shù)、化療與放療等綜合抗腫瘤治療;在抗腫瘤治療期間一般需要維持對(duì)AE的免疫治療,以一線免疫治療為主。 癲癇癥狀的控制 AE的癲癇發(fā)作一般對(duì)于抗癲癇藥物反應(yīng)較差。可選用廣譜抗癲癇藥物,例如苯二氮?類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等??R西平、拉考沙胺等鈉離子通道阻斷劑可能對(duì)抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者更有效。終止癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線抗癲癇藥物包括地西泮靜脈推注或者咪達(dá)唑侖肌內(nèi)注射;二線藥物包括靜脈注射丙戊酸鈉;三線藥物包括丙泊酚與咪達(dá)唑侖。丙泊酚可用于終止抗NMDAR腦炎患者難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)?;謴?fù)期AE患者一般不需要長(zhǎng)期維持抗癲癇藥物治療。需要注意的情況包括:奧卡西平可能誘發(fā)或者加重低鈉血癥;抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的特異質(zhì)不良反應(yīng)發(fā)生率較高,如果使用卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪等藥物,需要特別注意不良反應(yīng)。 精神癥狀的控制 可以選用藥物包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等。需要注意藥物對(duì)意識(shí)水平的影響和錐體外系不良反應(yīng)等;免疫治療起效后應(yīng)及時(shí)減??咕癫∷幬?。 自身免疫性腦炎治療推薦意見及常用免疫治療方案參見表3,4。 六 預(yù)后 共識(shí)最后,還對(duì)AE的預(yù)后進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)總結(jié),通過論證數(shù)據(jù)提出AE總體預(yù)后良好的總結(jié),也不忘對(duì)復(fù)發(fā)情況做個(gè)補(bǔ)充。 AE總體預(yù)后良好??墒褂肗EOS(anti-NMDAR encephalitis one-year functional status)評(píng)分評(píng)估抗NMDAR腦炎患者預(yù)后(表5)。80%左右的抗NMDAR腦炎患者功能恢復(fù)良好[改良Rankin量表(mRS)評(píng)分 0~2分],患者早期接受免疫治療和非重癥患者的預(yù)后較好。重癥抗NMDAR腦炎患者的平均重癥監(jiān)護(hù)病房治療周期為1~2個(gè)月,病死率在2.3%~9.5%,少數(shù)患者的完全康復(fù)需要2年以上??筁GI1抗體相關(guān)腦炎患者的病死率為6%??笹ABABR抗體相關(guān)腦炎合并小細(xì)胞肺癌者預(yù)后較差。 復(fù)發(fā):AE患者在癥狀好轉(zhuǎn)或者穩(wěn)定2個(gè)月以上而重新出現(xiàn)癥狀,或者癥狀加重(mRS評(píng)分增加1分及以上)則視為復(fù)發(fā)??筃MDAR腦炎患者復(fù)發(fā)率為12.0%~31.4%,可以單次復(fù)發(fā)或者多次復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)的間隔平均為5個(gè)月,通常復(fù)發(fā)時(shí)的病情較首次發(fā)病時(shí)輕;腫瘤陰性患者和未應(yīng)用二線免疫治療的患者復(fù)發(fā)率較高。 精碼基因?yàn)槟峁┮徽臼綑z測(cè)服務(wù) 參考文獻(xiàn) [1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)感染性疾病與腦脊液細(xì)胞學(xué)學(xué)組. 中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)(2022年版)[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2022, 55(9): 931-949. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20220219-00118. |
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來(lái)自: 影像吧 > 《腦炎及顱內(nèi)感染》