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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考聽周京敏教授為您解讀AHA2020心衰新藥盤點(diǎn)！心衰治療幾乎是近年來新藥研發(fā)和試驗(yàn)最火的熱點(diǎn)，為了進(jìn)一步了解近年來發(fā)布的用于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）新藥臨床研究，《醫(yī)學(xué)界》特邀來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科的周京敏教授為我們進(jìn)行了解讀。 SGLT-2i強(qiáng)勢(shì)加入， “金三角”即將變成“新四聯(lián)” 2019-2020年，HFrEF治療迎來巨大突破。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2i）改變了心衰治療的“金三角”格局（即RAS抑制劑/ARNI β受體阻滯劑 醛固酮拮抗劑），成為HFrEF治療的“新四聯(lián)”藥物。
根據(jù)DAPA-HF（達(dá)格列凈）、EMPEROR-Reduced（恩格列凈）、SOLOIST-WHF（索格列凈）等大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，SGLT-2i被證實(shí)可有效提高心衰患者的生存率，減少約25%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。在無糖尿病的心衰患者中，達(dá)格列凈、恩格列凈可減少30%的心血管死亡或嚴(yán)重心衰入院的復(fù)合終點(diǎn)。
在生活質(zhì)量改善方面，DAPA-HF，EMPEROR-Reduced和PARADIGM研究均證實(shí)，達(dá)格列凈、恩格列凈和沙庫巴曲纈沙坦均可有效改善患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能限制程度（KCCQ臨床總結(jié)評(píng)分）。
2019年公布的PROVE-HF研究則證實(shí)，沙庫巴曲纈沙坦治療6月和12月均可逆轉(zhuǎn)患者心室重構(gòu)，治療12月時(shí)心室重構(gòu)改善更明顯。恩格列凈的SUGAR-DM-HF研究則證實(shí)，在糖尿病合并心衰患者中，恩格列凈治療9月可明顯改善患者心室重構(gòu)。▌ 與ACEI相比，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNi）有以下差異：發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)更高； 發(fā)生腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)更低； 發(fā)生高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)更低； 二者血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)； 導(dǎo)致停藥的嚴(yán)重不良事件（SAE）更少。
發(fā)生生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)增加； 發(fā)生嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)更低； 不增加發(fā)生以下事件風(fēng)險(xiǎn)：血容量減少、癥狀性低血壓、低血糖、酮癥酸中毒、腎功能惡化、血鉀水平異常；且與患者是否患有糖尿病、腎功能、血壓水平或是否同時(shí)服用ARNi無關(guān)。
對(duì)于Stage C HFrEF（結(jié)構(gòu)性心臟病，既往或現(xiàn)在有心衰臨床表現(xiàn)的HFrEF），在過去的標(biāo)準(zhǔn)核心治療方案中加入了ARNi和SGLT-2i。因此，周京敏教授提出，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)包括β-受體阻滯劑，RAS抑制劑（ACEI/ARB/ARNi），醛固酮受體阻滯劑（MRA），和SGLT-2i。
此外，SGLT-2i和ARNi還可為心衰患者帶來腎功能和血糖管理方面的獲益。DAPA-HF，EMPEROR-Reduced和PARADIGM研究顯示，達(dá)格列凈、恩格列凈和沙庫巴曲纈沙坦均可改善患者腎功能；達(dá)格列凈相比安慰劑，更降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，沙庫巴曲纈沙坦則可增強(qiáng)糖尿病患者的血糖控制效果。
除了SGLT-2i和ARNi外，Vericiguat等新藥也是心衰治療領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)。
想看詳細(xì)盤點(diǎn)內(nèi)容， 歡迎圖中二維碼或點(diǎn)擊文末閱讀原文觀看！ Vericiguat（維利西呱），一種口服的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激活劑治療心衰的III期RCT（VICTORIA研究）和Omecamtiv Mecarbil，一種心肌肌球蛋白激活劑治療心衰的III期RCT（GALACTIC-HF研究）今年發(fā)布了研究結(jié)果。兩項(xiàng)研究顯示，Vericiguat和Omecamtiv都能改善心血管死亡和心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)，但是，它們?cè)谘芯科陂g都未得到減少心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果。此外，兩項(xiàng)研究在亞組分析時(shí)結(jié)果都出現(xiàn)了人群異質(zhì)性。VICTORIA研究中，對(duì)于NT-proBNP水平在第一到第三四分位數(shù)（Q1-Q3）之間的患者，服用Vericiguat可顯著改善復(fù)合終點(diǎn)，而對(duì)NT-proBNP過高的患者（NT-proBNP＞5314 pg/ml）服用Vericiguat則無法獲益。在GALACTIC研究中，對(duì)LVEF低于28%的患者，服用Omecamtiv可顯著減少復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生。 
在生活質(zhì)量改善上，VICTORIA研究尚未公布相關(guān)分析結(jié)果，GALACTIN-HF研究顯示，住院患者服用Omecamtiv可改善生活質(zhì)量，但門診患者服用Omecamtiv后未能顯著改善生活質(zhì)量。
在心室重構(gòu)的改善上，VICTORIA研究顯示，與安慰劑相比，Vericiguat不能顯著逆轉(zhuǎn)重構(gòu)；對(duì)于Omecamtiv，盡管其二期臨床試驗(yàn)（COSMIC）顯示服用Omecamtiv可以改善心室重構(gòu)，但GALACTIC-HF研究的相關(guān)分析仍未公開。▌ 安全性方面，VICTORIA研究顯示Vericiguat：▌ GALACTIC-HF研究顯示Omecamtiv：不增加癥狀性低血壓風(fēng)險(xiǎn)； 不影響血壓； 不增加心肌缺血和室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)； 不增加嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)； 會(huì)引起肌鈣蛋白I的輕度升高（0.004 ng/ml）； 對(duì)于電解質(zhì)水平無不良影響； 對(duì)于腎功能無不良影響。
現(xiàn)有心衰藥物治療效果總結(jié)，QOL（生活質(zhì)量改善）
周京敏教授從幾個(gè)真實(shí)世界研究為我們展望了心衰治療的未來趨勢(shì)：2001年以來，在真實(shí)世界的心衰患者中，ACEI/ARB類藥物的使用比例逐漸降低，β-受體阻滯劑的地位則相對(duì)平穩(wěn)，醛固酮受體阻滯劑的使用略有下降，ARNi開始嶄露頭角。期待ARNi和SGLT-2i等新藥在心衰患者中發(fā)揮更多作用。
使用“新四聯(lián)”藥物治療心衰的效果究竟如何呢？今年發(fā)表在《柳葉刀》的一項(xiàng)研究顯示，在ACEI/ARB β-受體阻滯劑的傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上，只換用ARNI、只加用MRA或SGLT-2i均可減少心血管死亡和心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)事件，聯(lián)用ARNi β-受體阻滯劑 MRA SGLT-2i則可進(jìn)一步減少復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生。從數(shù)據(jù)上看，與ACEI/ARB β-受體阻滯劑的傳統(tǒng)治療相比，改用“新四聯(lián)”治療（ARNi β-受體阻滯劑 MRA SGLT-2i）的平均獲益相當(dāng)于可為老年HFrEF患者延長(zhǎng)6.3年壽命。
毫無疑問，在新藥連發(fā)后，心衰治療的新時(shí)代已經(jīng)來臨。最后，周靜敏教授對(duì)2020年心衰的最新標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行了總結(jié)：
以RAAS抑制劑（ACEI/ARB/ARNi） β-受體阻滯劑 MRA SGLT-2i的聯(lián)合業(yè)已成為新的心衰治療組合，結(jié)合心衰患者的病因?qū)W、合并癥、并在特殊人群進(jìn)行優(yōu)化的個(gè)體化治療，將為患者提供更佳的治療效果。
周京敏 教授 主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科副主任、上海醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)委員、主持國(guó)家自然科學(xué)基金3項(xiàng)、主持國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃“舒張性心衰和收縮性心衰的對(duì)比研究” 本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界心血管頻道 審核專家：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科 周京敏教授 本文作者：泰中
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