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2016年5月，《美國血液學(xué)雜志》正式發(fā)表俄勒岡醫(yī)科大學(xué)托馬斯·德羅格（Thomas G. DeLoughery）教授和喬治城大學(xué)邁克爾·奧爾巴赫（Michael Auerbach）教授關(guān)于腸外鐵劑安全性的解讀。 近幾年來，腸外鐵劑的應(yīng)用越來越廣泛，可被接受的適應(yīng)癥日益增加。現(xiàn)在人們認(rèn)識(shí)到腸外鐵劑在腸內(nèi)鐵劑效果不佳或耐受不良的情況下，提高鐵儲(chǔ)備更快、更可靠，如慢性腎病、炎性腸病、嚴(yán)重子宮出血、遺傳性出血性毛細(xì)管擴(kuò)張（奧斯勒-韋伯-朗迪病）、妊娠以及減肥術(shù)后。然而，醫(yī)生對(duì)這種有效療法的接受程度受到鐵劑輸注安全問題影響。早期制劑（如氫氧化鐵）的使用與高濃度不穩(wěn)定游離鐵釋放和嚴(yán)重血液動(dòng)力性明顯輸液反應(yīng)不可接受的高發(fā)生率相關(guān)。直到1950年代初，碳水化合物核心結(jié)合元素鐵更緊密的產(chǎn)品，如高分子右旋糖酐鐵（ImFeron、DexFerrum）和蔗糖鐵，雖然耐受性更好，但是仍與罕見的過敏反應(yīng)相關(guān)。 新型制劑釋放不穩(wěn)定游離鐵更慢，如低分子右旋糖酐鐵（INFeD、CosmoFer）、納米氧化鐵（Feraheme）、羧基麥芽糖鐵（InjectoFer）和異麥芽糖苷鐵（Monofer）耐受性更好，還能以完全替代劑量安全地輸注超過15～60分鐘而提供更多便利性。 選擇鐵劑產(chǎn)品要考慮許多因素，如費(fèi)用、輸液量、有效性，安全性也是一個(gè)重要因素。有一種鐵劑產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)突出，即高分子右旋糖酐鐵（DexFerrum），許多研究【1-3】顯示其不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他鐵劑產(chǎn)品。該制劑在2009年從市場消失。越來越多數(shù)據(jù)表明低分子右旋糖酐鐵并無這種高風(fēng)險(xiǎn)。從透析數(shù)據(jù)庫綜述到歐洲醫(yī)藥管理局（EMA）綜述【3-5】，顯示使用低分子右旋糖酐鐵與其他鐵劑產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)并無差異。 最近，該風(fēng)險(xiǎn)同等的觀點(diǎn)受到來自一項(xiàng)FDA研究的挑戰(zhàn)【6】，聲稱右旋糖酐鐵過敏反應(yīng)發(fā)生率明顯高于其他鐵劑產(chǎn)品。該研究分析了醫(yī)保索賠數(shù)據(jù)庫中的688,183位非透析、使用腸外注射鐵劑超過10年的患者資料，比較了右旋糖酐鐵與葡萄糖酸鐵、蔗糖鐵及納米氧化鐵的過敏反應(yīng)發(fā)生率。一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是右旋糖酐鐵發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比所有其他非右旋糖酐鐵高2.6倍（68比23，每100,000人）。 然而，該研究有若干問題，令人對(duì)低分子右旋糖酐鐵確實(shí)是很危險(xiǎn)鐵劑產(chǎn)品這個(gè)結(jié)論的懷疑。如原文所述，最明顯的問題是無法區(qū)分高和低分子右旋糖酐鐵，這兩者在研究中都有。另一個(gè)問題是過敏反應(yīng)病例來自基于ICD-9編碼的判斷標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)兩項(xiàng)都有“其他過敏性休克”編碼的記錄，但第三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是同時(shí)有變態(tài)反應(yīng)、癥狀和使用苯海拉明和類固醇等治療的編碼。該標(biāo)準(zhǔn)無法區(qū)分因輸液反應(yīng)使用苯海拉明或現(xiàn)在被禁止的用苯海拉明作為預(yù)防用藥。該文提到了為輕度過敏反應(yīng)、呼吸道癥狀或皮疹——所有常見輸液反應(yīng)進(jìn)行過敏反應(yīng)假陽性編碼的可能。該研究未審查患者亞組圖表以保證該方法能正確識(shí)別過敏反應(yīng)患者。事實(shí)上，作者引用支持其方法的一項(xiàng)研究【7】在結(jié)論部分指出：“盡管總陽性預(yù)測值（PPV）為63%，高于以前發(fā)表的文章，但由于在監(jiān)控下使用，仍然很低”。過度編碼提高了死亡率計(jì)算，這未在文章中報(bào)道，但能從附錄中的數(shù)據(jù)獲得（表I）。右旋糖酐鐵死亡率數(shù)值最低，支持了許多“過敏反應(yīng)”實(shí)際上是輸液癥狀而非過敏反應(yīng)的觀點(diǎn)。 表I 腸外鐵劑產(chǎn)品的死亡率（每10萬人） 另一個(gè)令人擔(dān)心的問題是，納入研究的人群不能代表接受鐵劑治療的總體患者。納入研究的患者平均年齡70歲，因慢性腎病或胃腸道/泌尿生殖系統(tǒng)失血而接受鐵劑治療。因此，年輕患者和因妊娠、重度子宮出血、炎癥性腸病、減肥手術(shù)相關(guān)性鐵缺乏而接受鐵劑治療的患者在該研究結(jié)果中未充分體現(xiàn)。 最后，該研究未提出對(duì)于其他常用制劑不良反應(yīng)發(fā)生率的觀點(diǎn)。腸外注射鐵劑不良反應(yīng)發(fā)生率范圍與常用藥物如青霉素、造影劑、抗癲癇藥物、對(duì)乙酰氨基酚（0.01%～0.1%）相同或更低，與廣泛使用的單克隆抗體如利妥昔單抗、英利昔單抗相比，其發(fā)生率更低【2】。最近一項(xiàng)薈萃分析【4】，納入研究共包含10,390位患者，支持了該結(jié)果，認(rèn)為盡管腸外注射鐵劑與輕微輸液反應(yīng)有關(guān)，但使用中嚴(yán)重不良事件的發(fā)生并未增加。 研究【8,9】顯示，真正的鐵劑過敏反應(yīng)極少，鐵劑輸注中看到的癥狀，與輸注其他腸外制劑如利妥昔單抗和腸外注射γ球蛋白的反應(yīng)有關(guān)?，F(xiàn)在認(rèn)為，這些反應(yīng)是由于不穩(wěn)定游離鐵激活補(bǔ)體，引起如面部潮紅、胸部或側(cè)腹部肌肉疼痛、咽喉腫脹感等癥狀，被稱為補(bǔ)體激活相關(guān)性假過敏【10】。這就能解釋為什么針對(duì)真正過敏反應(yīng)的治療可能無效，真正過敏的指標(biāo)如類胰蛋白酶上升在對(duì)鐵劑反應(yīng)的患者中并未見到。作者之一在發(fā)生200多例輕微輸液反應(yīng)后檢測了類胰蛋白酶水平，無一例升高。許多鐵劑輸注相關(guān)反應(yīng)實(shí)際上可能是針對(duì)或預(yù)防“過敏反應(yīng)”所給治療的副作用。一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道【11】，大多數(shù)表面上看似腸外注射鐵劑導(dǎo)致的反應(yīng)，實(shí)際上是預(yù)防性使用苯海拉明所致。 該認(rèn)知促使形成了一套治療鐵劑反應(yīng)的方案，該方案其實(shí)應(yīng)針對(duì)輸液反應(yīng)，而非錯(cuò)誤地視其為過敏反應(yīng)（表II）【9,11,12】。這包括出現(xiàn)輕度反應(yīng)（面部潮紅、瘙癢）時(shí)停止輸注15分鐘，如患者癥狀改善，減速繼續(xù)輸注，避免使用苯海拉明。該處理原則強(qiáng)調(diào)安慰（患者）輸液反應(yīng)是罕見的，并可自發(fā)性緩解，以減輕焦慮。 表II 輸液反應(yīng)的治療方案【9】 輕度反應(yīng)
中度反應(yīng)
重度/危及生命的反應(yīng)
15年來有關(guān)腸外注射鐵劑的數(shù)據(jù)資料總體表明，目前所有腸外注射鐵劑產(chǎn)品都有相同風(fēng)險(xiǎn)。使用鐵劑的主要挑戰(zhàn)不是繼續(xù)討論一個(gè)固定的問題，而是讓使用者知道何時(shí)選擇腸外鐵劑治療及出現(xiàn)輸液反應(yīng)時(shí)適當(dāng)?shù)奶幚怼?/p> 參考文獻(xiàn)
翻譯：肖慧娟（天津市第三中心醫(yī)院） Am J Hematol. 2016 May;91(5):451-2. Is low-molecular weight iron dextran really the most risky iron? Unconvincing data from an unconvincing study. DeLoughery TG, Auerbach M. MACP FAWM Professor of Medicine, Pathology, and Pediatrics, Oregon Health Sciences University, Portland, Oregon; Clinical Professor of Medicine, Georgetown University, Washington, DC. PMID: 26873795 DOI: 10.1002/ajh.24326 |
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