Nature子刊：晴天霹靂！十年監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，最安全基因治療載體AAV，竟有潛在致癌性

嘟嘟7284 2020-11-17

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撰文｜王聰

編輯｜nagashi

排版｜水成文

近年來，基因治療領(lǐng)域取得了重大的突破，2017年底，著名基因治療公司Spark Therapeutics開發(fā)的Luxturna療法獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準(zhǔn)上市，成為首款在美國獲批的“體內(nèi)給藥型”基因療法，開創(chuàng)了基因療法的新篇章。

2019年，諾華公司研發(fā)的Zolgensma療法獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），同時(shí)也成為史上最貴藥物，Zolgensma一次治療費(fèi)用為210萬美元，折合人民幣1500萬，相當(dāng)于北京三環(huán)的一套房。

然而，如此天價(jià)數(shù)字，卻讓我們不禁深思：有多少人承受得起治療費(fèi)用，基因治療真的值這個(gè)價(jià)嗎？它是否具有“化腐朽為神奇”的功效？它會(huì)不會(huì)有副作用？

2020年11月16日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 子刊 Nature Biotechnology 雜志發(fā)表了一篇題為：A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells 的研究論文。

該研究對患有A型血友病的狗進(jìn)行的AAV病毒基因治療試驗(yàn)，效果明顯，在治療后長達(dá)十年的觀測，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AAV病毒攜帶的治療性基因片段有些被整合到了狗的染色體上控制生長的基因附近，有誘發(fā)癌癥的可能性。

這項(xiàng)研究打破了AAV病毒載體安全的神話，提示了需要對AAV基因治療的潛在遺傳毒性進(jìn)行長期監(jiān)測。

該研究中，共有9只經(jīng)AAV治療的患有A型血友病的狗，其中7只狗在治療后成功穩(wěn)定產(chǎn)生凝血因子Ⅷ。這似乎是一個(gè)令人振奮的消息，然而，其中2只狗血液中凝血因子Ⅷ的含量在3年后仍在上升，而到了第7-8年后，便達(dá)到了最初水平的4倍左右。

進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)，在其中6只接受治療的狗的肝臟組織中發(fā)現(xiàn)了1741個(gè)獨(dú)立的AAV整合事件，其中44%的整合位點(diǎn)在參與細(xì)胞生長的基因附近。

此外，有5只狗的某些肝臟細(xì)胞分裂得比其他細(xì)胞更快，并形成子細(xì)胞團(tuán)塊，存在擴(kuò)增的細(xì)胞克隆。

因此，研究團(tuán)隊(duì)?wèi)岩蛇@些整合激活了生長相關(guān)基因，使得這些肝臟細(xì)胞更為快速地分裂，這也解釋了為什么那2只狗血液中凝血因子Ⅷ水平持續(xù)上升。

腺相關(guān)病毒——AAV

腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus，AAV）是目前發(fā)現(xiàn)的一類結(jié)構(gòu)最簡單的單鏈DNA缺陷型病毒。而重組腺相關(guān)病毒載體（rAAV）源于非致病的野生型腺相關(guān)病毒，具有安全性好、宿主細(xì)胞范圍廣和在體內(nèi)表達(dá)時(shí)間長等特點(diǎn)，目前的科學(xué)界共識(shí)是AAV不會(huì)導(dǎo)致任何人類疾病，因此成為目前最有前景的基因治療載體。

AAV基因療法通過AAV病毒將治療性基因輸送到特定的組織和器官中，這些治療性基因在這些非分裂細(xì)胞中以游離體形式穩(wěn)定存在并表達(dá)，從而有效治療單基因遺傳病，例如血友病、家族性漸凍癥等。

目前全世界已有數(shù)百項(xiàng)使用重組AAV載體的基因治療臨床試驗(yàn)，也已有兩項(xiàng)AAV療法被FDA批準(zhǔn)上市，AAV這個(gè)被認(rèn)為是最有前景的基因治療載體風(fēng)光無限，高歌猛進(jìn)。

是福是禍？

近年來不斷有研究表明AVV可將外源基因片段插入到染色體上，這是否會(huì)影響細(xì)胞增殖凋亡等功能，并最終導(dǎo)致癌變，正是科學(xué)家們一直擔(dān)憂的事情。

對于這項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，美國國家人類基因組研究所基因治療研究員Charles Venditti表示“這些新數(shù)據(jù)既是好消息也是壞消息”——基因整合到染色體上而不是呈游離狀態(tài)，說明其治療效果會(huì)更持久。

加拿大女王大學(xué)的David Lillicrap也說道：“AAV確實(shí)發(fā)生了整合，但也使得療效更好更持久”。而關(guān)于AAV載體的這種整合是否會(huì)造成癌癥風(fēng)險(xiǎn)，他表示：“我們知道的還不夠多?！?/span>

事實(shí)上，早期的一些基因治療方法，正是采取將治療性基因整合到染色體上的策略，例如早期的逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，然而這種方案因極易引起癌癥而被束之高閣。與之相比，AAV病毒主要以游離體形式存在于非分裂的成熟細(xì)胞中，被認(rèn)為是更安全的選擇。

近20年來，科學(xué)界對AVV基因療法安全性的懷疑從未停止。先前已有研究發(fā)現(xiàn)：在新生小鼠體內(nèi)注入高劑量的AAV病毒后，它可以將其遺傳物質(zhì)整合到動(dòng)物的DNA中，最終導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。但許多基因治療專家仍然認(rèn)為，在新生小鼠身上的發(fā)現(xiàn)與人類成年人無關(guān)。

但是這項(xiàng)最新研究，正是在大型的、成年的患有A型血友病的狗中進(jìn)行，這使得AAV基因治療安全性問題再一次闖入科學(xué)家及公眾的視野！

對此，科學(xué)家們卻產(chǎn)生的不同的看法。即便，AAV基因治療出現(xiàn)了紕漏，仍然由不少研究人員認(rèn)為整合程度相對較低，這些狗的肝臟似乎很健康，沒有出現(xiàn)腫瘤或肝功能異常的表現(xiàn)，并且它們的凝血因子Ⅷ的水平相對穩(wěn)定。

然而，AAV整合現(xiàn)象是持續(xù)性的，在這種情況下，肝臟細(xì)胞獲得快速分裂增殖的新突變并最終誘發(fā)腫瘤似乎只是時(shí)間問題。如果這些狗再活5年呢？是否會(huì)出現(xiàn)腫瘤？

總的來說，Denise Sabatino團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究在狗模型上證實(shí)了AAV基因療法會(huì)將基因片段整合宿主細(xì)胞染色體上，尤其是整合在與細(xì)胞生長相關(guān)基因附近，并可能會(huì)誘發(fā)癌癥。

基因治療之殤

1999年，患有嚴(yán)重遺傳病鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥的18歲少年Jesse Gelsinger，在接受賓夕法尼亞大學(xué)人類基因治療研究所所長Jim Wilson教授主導(dǎo)的腺病毒基因治療臨床試驗(yàn)后，發(fā)生嚴(yán)重免疫反應(yīng)后死亡，成為第一個(gè)因基因治療而死的人。

此后，美國FDA開始調(diào)查并嚴(yán)格審核基因治療臨床試驗(yàn)，當(dāng)時(shí)基因治療明星載體腺病毒也因此逐漸沒落，整個(gè)基因治療領(lǐng)域也因此開始了長達(dá)20年的沉寂。

Jesse Gelsinger（圖左），Jim Wilson教授（圖右）

經(jīng)過近20年的沉寂，以更安全的AAV病毒載體為代表的基因治療重新崛起。在基礎(chǔ)科研、臨床試驗(yàn)，以及商業(yè)化上均取得了非常大的成功。

然而，就在上個(gè)月，一名患有IIIA型粘多糖貯積癥（MPS IIIA）的五歲小女孩在接受Lysogene公司的AAV基因治療 II/III 期臨床試驗(yàn)時(shí)去世，成為今年第四例在AAV基因治療臨床試驗(yàn)中去世的患者。

由于安全性高，AAV載體的基因治療發(fā)展迅速，一路狂奔，然而今年連續(xù)4名患者在接受AAV基因治療后死亡，這是否會(huì)給狂奔的基因治療踩下剎車？

這項(xiàng) Nature Biotechnology 論文更是提醒我們，之前認(rèn)為非常安全的AAV病毒竟然有潛在致癌性，那么，AAV基因療法甚至于基因治療在安全性上是否存在致命缺陷？

如果，基因治療在有效性和安全性上只能二選其一，該如何抉擇？AAV病毒載體又將何去何從？

參考鏈接：

https://www./articles/s41587-020-0741-7

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