時至今日，諾貝爾理綜類的獎項全部頒發(fā)完畢，諾貝爾化學(xué)獎沒有延續(xù)過往兩年頒給生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，而是頒給了電化學(xué)（鋰電池）領(lǐng)域。

美國醫(yī)學(xué)家威廉·凱林（William G.Kaelin Jr）、格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）以及英國醫(yī)學(xué)家彼得·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe）的研究讓人們理解了細(xì)胞在分子水平上感受氧氣的基本原理（見：剛剛！2019諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉，美英3位科學(xué)家獲獎），因此而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

簡單地說，Kaelin的貢獻(xiàn)是研究了缺氧對腫瘤的影響；Semenza的貢獻(xiàn)是發(fā)現(xiàn)了低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）；Ratcliffe則研究闡明了低氧狀態(tài)下細(xì)胞的反應(yīng)。HIF-1是2019年諾獎得主格Semenza和他的開山大弟子、華人科學(xué)家王廣良博士首先發(fā)現(xiàn)的，隨后確立了HIF-1的結(jié)構(gòu)，并證明了其cDNA的編碼順序。

醫(yī)藥魔方就此采訪了幾位業(yè)內(nèi)專家，聽聽他們對本次諾獎的看法，在此分享給大家。

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的標(biāo)準(zhǔn)包括自成體系、獨(dú)創(chuàng)性、原創(chuàng)性等多方面要素。今年的諾貝爾獎三位獲得者分別在發(fā)現(xiàn)低氧、進(jìn)行克隆、找到與疾病關(guān)系這三方面做出了相應(yīng)的貢獻(xiàn)，是一脈相承的。像這種完整的故事是可遇而不可求，所以造就了諾獎的稀缺性。

像全基因組測序，雖然是很有意義的科研，但參與人太多。王廣良博士是Gregg的開山大弟子，他上世紀(jì)90年代做博士后時，幾乎每天從早到晚都是在低溫低氧的環(huán)境中，與幾百升的培養(yǎng)罐度過的。王博士的精神，一般人做不出來。

——美國Nexneo公司創(chuàng)始人和首席執(zhí)行官沈棟博士

氧氣約占地球大氣成分的21%，對動物生命至關(guān)重要，幾乎所有動物細(xì)胞中的線粒體都會利用氧氣，將有機(jī)物轉(zhuǎn)化為能量。關(guān)于氧氣生物效應(yīng)研究，最直接的有三次諾貝爾獎的歷史。

第一次是氧氣如何被細(xì)胞利用。德國著名生理學(xué)家Otto Warburg 是1931年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者，他揭示線粒體內(nèi)存在細(xì)胞色素氧化酶，就是氧氣被利用的酶。

第二次是身體如何感受到低氧，并通過神經(jīng)反射對心肺功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。1938 年，Corneille Heymans獲得的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，獎勵他發(fā)現(xiàn)了頸動脈體和主動脈體感知血氧水平并通過神經(jīng)中樞調(diào)節(jié)呼吸頻率的作用。

這次是第三次，是細(xì)胞如何感受到氧氣不足，并通過關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)，這種反應(yīng)也能影響到體內(nèi)氧氣的運(yùn)輸能力。

從生物學(xué)地位看，第一次是證明氧氣在能量代謝中作用，這是氧氣生物學(xué)效應(yīng)的基礎(chǔ)。我們說沒有氧氣人活不了，就是因為這個原因。到今天我們?nèi)匀粫诨A(chǔ)的生物化學(xué)知識中學(xué)習(xí)這個內(nèi)容。

能量代謝中的有氧代謝的核心過程是氧化磷酸化，其中的最關(guān)鍵過程是氧氣被還原成水，幾乎所有的能量代謝過程都是為這個化學(xué)反應(yīng)做準(zhǔn)備的工作。氧氣對生命所以重要，是因為氧氣具有其他物質(zhì)不可替代的作用地位。

氧氣的本質(zhì)是一種氧化劑，但這種氧化劑和還原劑發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生的水，而水是組成生物體的基本重要成分，讓這個反應(yīng)可以圓滿完成，不留后患。當(dāng)然有機(jī)體有氧代謝還會產(chǎn)生二氧化碳，為了將產(chǎn)生的二氧化碳釋放出去，有一套血液、循環(huán)和呼吸來負(fù)責(zé)。當(dāng)然氧氣的攝取也一樣利用這個系統(tǒng)。

氧氣對動物機(jī)體的重要性，讓動物需要產(chǎn)生一套敏感的感知系統(tǒng)，主要目的是應(yīng)對特殊情況下氧氣不足帶來的危害。當(dāng)環(huán)境氧氣不足，如深洞和高原環(huán)境，或者因為運(yùn)動強(qiáng)度大導(dǎo)致身體消耗氧氣過度，這些都是身體需要加快攝取氧氣的大環(huán)境。

增加攝取最快速的方法就是促進(jìn)呼吸和循環(huán)功能，這方面身體進(jìn)化出一套神經(jīng)反射系統(tǒng)。就是在身體對氧氣需求最重要的部位，頸動脈附近（動脈體）感受血液內(nèi)氧氣濃度，一旦氧氣濃度不足，會通過神經(jīng)向大腦傳遞應(yīng)激信號，讓大腦迅速通過交感神經(jīng)和腎上腺素分泌系統(tǒng)，增加呼吸和心跳效率，增加攝取空氣中氧氣的能力。

如果這種低氧是短時間或不太嚴(yán)重的情況，身體細(xì)胞內(nèi)一般不會產(chǎn)生低氧。但是如果持續(xù)時間長，或相對嚴(yán)重。組織細(xì)胞內(nèi)也會發(fā)生低氧，就會啟動細(xì)胞內(nèi)低氧感受系統(tǒng)。

大家注意到細(xì)胞感受低氧的一個樞紐分子是低氧誘導(dǎo)因子，感受方式非常奇特，是在正常氧氣情況下，這種分子濃度很低，原因是制造出來迅速被分解。這樣的處理方式讓人感覺很奇怪，難道這種分子制造出來就是為了被分解的嗎？為什么不減少生產(chǎn)速度來解決這個問題？

其實這是生物體進(jìn)化出的更合理解決方案，就是為了應(yīng)對低氧的不時之需。因為依靠蛋白合成來實現(xiàn)快速增加，這幾乎是不可能的，因為自然界生物系統(tǒng)的特點(diǎn)就是生長緩慢，而死亡則是一過性解決的問題。

蛋白的合成需要多個步驟，還需要各種原料，而分解只需要切斷一個動作就可以。所以細(xì)胞選擇了這種更快速，但相對比較浪費(fèi)的方式來實現(xiàn)調(diào)節(jié)。許多生物過程大概都存在類似的邏輯，為效率放棄節(jié)約。

生物過程是自然界能量轉(zhuǎn)換效率最快的系統(tǒng)，也意味著是利用浪費(fèi)和冗余來實現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控的目標(biāo)。這就是生物，為負(fù)熵而存在，負(fù)熵就是浪費(fèi)的一個代名詞。

能獲得諾貝爾獎，一定是對于理解生物現(xiàn)象，或解決人類疾病問題產(chǎn)生重要影響的內(nèi)容。關(guān)于氧氣效應(yīng)的研究，都是屬于生理學(xué)范疇，這對理解生命自身提供了重要的知識。這些內(nèi)容都是能進(jìn)入教科書的內(nèi)容，所以應(yīng)該給予獎勵。

——上海第二軍醫(yī)大學(xué)孫學(xué)軍教授

今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎如期揭曉，結(jié)果沒有太大爆冷，細(xì)胞感知氧氣的分子機(jī)制早在2016年就已獲得拉斯克獎。

氧氣（或者空氣），與水和食物一起，是地球提供的，動物賴以生存的最基本的外部資源。氧氣水平影響細(xì)胞代謝等諸多生理功能，與心血管、中風(fēng)、腫瘤等許多疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，其背后分子機(jī)制的揭示，為原創(chuàng)新藥的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

上市藥物EPO和血管生成抑制劑雖然與氧感知通路相關(guān)，但它們的發(fā)現(xiàn)主要是其他研究導(dǎo)致的，真正與今年諾獎成果相關(guān)的藥物是2018年12月率先在中國上市，治療慢性腎病貧血癥的HIF羥化酶抑制劑羅沙司他和進(jìn)入III期抗腫瘤臨床研究的HIF-2ａ拮抗劑PT2977。

值得一提的是，羅沙司他臨床研究是在中國完成的，并最終成功上市，對今年諾獎獲得應(yīng)該有很大的推動作用。

——蘇州偶領(lǐng)生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官謝雨禮博士

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