9年前，21歲的福州女孩小希被查出結(jié)腸癌，之后結(jié)婚多年，還沒有生育。不幸的是，最近她又被查出子宮內(nèi)膜癌，不得不切除子宮，失去了做母親的機會。醫(yī)生詳細詢問了家族病史才發(fā)現(xiàn)，小希的母親43歲時曾被診斷患子宮內(nèi)膜癌，后來又查出結(jié)腸癌；同時，兩位姨媽也患有直腸癌。

為什么一個年紀輕輕的小姑娘，會前后患上兩種看上去八桿子打不到一起的癌癥呢？家族中4人確診同類癌癥，難道癌癥真的會遺傳？

癌癥不是遺傳病。所謂“遺傳病”，是基因變異直接導致的先天疾病，主要從攜帶缺陷基因的父母、或者患病的父母那里遺傳，后天因素影響很小。

雖然癌癥本質(zhì)上是由基因突變引起的，但癌癥跟高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病、阿爾茨海默病等慢性病一樣，也是先天和后天風險因素共同影響的結(jié)果。

先天風險因素，是與生俱來的遺傳基因特征，是比一般人患癌幾率更高的“內(nèi)因”，目前幾乎無法改變；而后天風險因素，則包括了是否抽煙喝酒，是否愛吃腌制食物，是否受過特定病毒感染，工作環(huán)境是否有致癌物，等容易導致基因突變的“外因”，是可以避免、干預的。

整體而言，癌癥屬于老年病，主要由后天風險因素決定。

隨著年齡增大，加上各種不健康生活方式，比如抽煙喝酒以及直接接觸到“致癌物”，包括尼古丁、酒精、黃曲霉素、乙醛、亞硝胺、甲醛、輻射等等，長年累月積累基因突變而導致患癌。這些基因突變是后天發(fā)生的，不會影響我們身體所有的細胞，不會遺傳給子女，稱為“獲得性突變”，由此引起的癌癥稱為“散發(fā)性癌癥”。

也有一小部分癌癥是由天生的基因缺陷造成的，這些基因在正常情況下能夠糾正細胞分裂時自然發(fā)生的DNA復制錯誤或損傷，保護我們免受癌癥的侵襲。基因缺陷意味著它們不能有效修復細胞中受損的DNA，從而增加細胞癌變的機會。

這些升高癌癥風險的基因缺陷直接從父母傳給子女，或者發(fā)生于卵子或精子細胞中的DNA復制過程，因此存在于我們身體所有的細胞中，稱為“遺傳性癌癥基因”，或者“癌癥易感基因”。

天生攜帶有缺陷的基因并不意味著一個人肯定會得癌癥，但是攜帶者的確比常人更容易患上特定類型的癌癥，患病年紀也更年輕。這就是癌癥的遺傳易感性。

所以，癌癥不是直接遺傳的，遺傳的是“易感基因型”。

小希的案例，從她的家族性癌癥種類來看，很可能是“林奇綜合征”，一種典型的遺傳性結(jié)直腸癌易感綜合征。

林奇綜合征，也叫“遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌”（HNPCC），是一種遺傳病，會增加很多不同組織器官的腫瘤風險，包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、輸尿管或腎盂癌、膀胱癌、膽管癌、胰腺癌或皮膚皮脂腺腺瘤。大約3%-5%的結(jié)直腸癌，2%-3%的子宮內(nèi)膜癌，是由林奇綜合征引起的。

林奇綜合征發(fā)病率大約1/300，實際可能更高，患者通常在四十多歲或五十多歲時患上癌癥。由于涉及女性生殖系統(tǒng)癌癥，女性患者患癌的總體風險高于男性患者。

林奇綜合征患者偶爾可能會在結(jié)腸中出現(xiàn)“良性”增生，稱為“結(jié)腸息肉”，通常發(fā)生時的年齡較小，但數(shù)量并不比其它情況下的息肉更多。

在林奇綜合征患者中，發(fā)現(xiàn)了MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM基因變異。

這些基因都是干啥的呢？

原來，MLH1、MSH2、MSH6和PMS2基因都是“修理工”——細胞分裂時DNA復制出現(xiàn)的“零件”（堿基）配對錯誤，就是由這些修理工協(xié)作來修復的，所以被稱為“錯配修復（MMR）”基因。

這些基因中的任何一個突變，都無法正確修復DNA復制錯誤。當異常細胞繼續(xù)分裂時，累積的錯誤就可能導致細胞生長失控，最終誘發(fā)癌癥。

MLH1或MSH2基因的變異，往往會導致攜帶者一生中患癌風險達到70%-80%，而MSH6或PMS2基因的變異致癌風險則相對低一些（25%-60%）。

EPCAM基因本身不是修理工，但這貨“坐”在2號染色體上MSH2基因旁邊，某些EPCAM基因變異會干擾修理工MSH2干活——導致MSH2基因被關閉、失去活性，不能有效修復錯配的DNA，造成錯誤的積累、癌癥的發(fā)生。

一種叫“免疫組織化學”（IHC）的檢測，可以用來監(jiān)控這些修理工是否“在崗”；MLH1、MSH2、MSH6和PMS2當中任何一個蛋白檢測不到了，都說明錯配修復車間出了問題。

另一方面，人體基因組里有一些串聯(lián)重復排列的短DNA序列，一般由1-6個核苷酸“零件”組成，叫做“微衛(wèi)星”（MS，也叫“簡單重復序列”SSR，比如2個核苷酸AT串聯(lián)重復排列成“ATATATATATATATATATATATAT”）。

如果DNA復制時“插入”多余的核苷酸，或“缺失”掉某些核苷酸，而錯配修復不給力，就會引起微衛(wèi)星序列長度改變，這種現(xiàn)象叫“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性”（MSI），與腫瘤的發(fā)生密切相關。

臨床上已經(jīng)把MSI作為結(jié)直腸癌預后和輔助制定治療方案（如免疫治療）的重要依據(jù)，并應用于協(xié)助林奇綜合征篩查。

我們知道，染色體上每個基因都有兩份拷貝：一份來自父親，一份來自母親（男性性染色體上的基因例外，還有一些奇奇怪怪的多拷貝基因例外）。對于林奇綜合征來說，任何一個這些修理工的兩個基因拷貝，只要一個發(fā)生突變就足以致病，升高患癌風險（所謂的“常染色體顯性”遺傳）。

這個圖里面，母親是林奇綜合征患者，兩個MLH1基因拷貝中，一個突變（紅色），另一個正常（藍色），相應的卵子就有2種類型。父親兩個MLH1基因拷貝都正常，相應兩種精子也都正常（提示：精子、卵子里面都只有一套染色體，共23條）。這樣，他們的子女就有50%的機會遺傳母親的MLH1基因突變，成為林奇綜合征患者。

必須注意的是，變異攜帶者患癌風險會升高，但并非所有攜帶者都會患癌。

對了，萬一兩份拷貝都發(fā)生先天變異呢？這將導致一種非常罕見的嚴重疾病：“錯配修復癌癥綜合征”，表現(xiàn)為年紀很小的時候就出現(xiàn)多發(fā)性腫瘤，通常是在結(jié)腸和腦部。

患林奇綜合征的人什么樣？

有一套稱為“修訂版貝塞斯達指南”的標準，用來幫助醫(yī)生判斷誰可能患林奇綜合征，以接受相關檢查，并更精準地指導癌癥預防和治療。具體標準如下：

• 不到50歲就診斷出結(jié)直腸癌。

• 患結(jié)直腸癌，并且在腫瘤樣本檢測中發(fā)現(xiàn)“錯配修復缺陷”（dMMR），或高水平的“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性”（MSI-H）。

• 同時患結(jié)直腸癌和其他林奇綜合征相關癌癥（子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、輸尿管或腎盂癌、膀胱癌、膽管癌、胰腺癌或皮膚皮脂腺腺瘤），或者在不同的時間分別患結(jié)直腸癌和其他林奇綜合征相關癌癥。

• 1個或1個以上一級親屬（包括父母、兄弟姐妹和子女）患結(jié)直腸癌，同時也患有或曾經(jīng)患有其它林奇綜合征相關癌癥（同上），并且至少有1個在50歲之前發(fā)病。

• 2個或2個以上一級或二級親屬（包括姑姑、叔叔、祖父母、孫子、侄子和侄女）患有結(jié)直腸癌，同時也患有其他林奇綜合征相關癌癥（同上）。

符合5項標準中的任何一項，都意味著林奇綜合征可能性很高，需要做進一步檢查以確診。

小希的情形，就完全符合上面的標準。如果能早些了解林奇綜合征，甚至在母親和姨媽患癌的時候就做好確診檢查，是完全有機會預防相關癌癥的，或者至少可以提前發(fā)現(xiàn)、提早治療。

還有別的標準也在用于判斷林奇綜合征，包括阿姆斯特丹I號和II號標準。林奇綜合征的定義仍在不斷演變。許多人即使家族病史不完全符合“修訂版貝塞斯達指南”，可能仍然有林奇綜合征。

林奇綜合征的診斷方法，就是針對MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM的基因檢測，排查是否攜帶先天的、可遺傳的致病性變異（也叫“胚系突變”）。不過，并不是所有林奇綜合征家族都能在這些修理工基因中檢測到變異。

如果已經(jīng)患癌，還可以對腫瘤組織進行檢測，包括“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性”試驗和“免疫組織化學”試驗，以確定是否有林奇綜合征的可能，及是否應該考慮上面提到的特異性更高的基因檢測。

之前提到過“散發(fā)性”腫瘤，同樣的，MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM基因也可能由于組織器官衰老或其他未知原因，發(fā)生后天“獲得性突變”。這時，可以分別檢測并比較腫瘤組織和正常組織來源的DNA：如果變異只存在于腫瘤組織，那么就是后天發(fā)生的“獲得性突變”；如果變異在兩種組織都有，那么就是先天遺傳的，意味著其他家庭成員可能會受到影響。

林奇綜合征是遺傳病，先天的基因缺陷，很難“預防”。我們說的“預防”，其實是針對林奇綜合征帶來的癌癥風險。

雖然林奇綜合征會升高患癌風險，但本身并不是癌癥。癌癥的發(fā)生、發(fā)展往往需要經(jīng)歷一個漫長的過程，因此給我們留出了足夠的時間去管控：

一方面，可以通過基因檢測充分評估先天風險——就算真的攜帶林奇綜合征致病變異，也不是絕對會患??；

另一方面，只要針對林奇綜合征帶來的癌癥風險，做好預防篩查工作，特別是針對高危部位的腫瘤篩查——而不是做年復一年、千篇一律的“一刀切”式體檢，也有機會早發(fā)現(xiàn)、早治療，避免一旦發(fā)現(xiàn)就是癌癥中晚期的悲?。?/p>

具體的篩查選項，需要考慮年齡、性別等情況：

• 從20-25歲開始，或者從比家族中最早確診者小5歲的年齡開始——以較早者為準，每1-2年做腸鏡。

• 檢查是否感染“幽門螺桿菌”，如果結(jié)果為陽性，需要進行治療；此外，每3-5年進行一次上消化道內(nèi)窺鏡檢查。

• 每年全身皮膚檢查。

• 可以咨詢醫(yī)生，考慮每天服用阿司匹林。有研究指出，阿司匹林能夠降低林奇綜合征患者患結(jié)直腸癌和其他癌癥的風險。

• 根據(jù)患者的家族病史，可以考慮針對林奇綜合征相關的其他癌癥進行篩查（有效性尚未得到充分證實）。

針對女性，從30-35歲開始，每年進行盆腔檢查、盆腔超聲檢查、子宮內(nèi)膜活檢。沒有生育計劃的女性，可以考慮預防性手術，切除子宮和卵巢——這么做的原因，主要是因為子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌篩查對女性林奇綜合征患者很難奏效。

此外，良好的飲食、生活習慣也至關重要——先天不足，后天彌補！遠離吸煙、飲酒等等不健康的生活方式以及不健康的食物，不要為“出廠設置”就有問題的身體增加額外的負擔，把癌癥總體風險降下來！

擔心遺傳給寶寶？林奇綜合征患者可以考慮“胚胎植入前遺傳學診斷（PGD）”。

這是一種結(jié)合體外受精（IVF）進行的醫(yī)學程序，允許攜帶特定已知基因突變的人生下不攜帶該突變的孩子：卵子在實驗室被取出并受精；當胚胎達到一定大小時，取出1個細胞做基因檢測，選擇把不攜帶突變的胚胎移植到子宮。PGD技術已經(jīng)使用了二十多年，并已用于幾種遺傳性癌癥易感綜合征。

然而，這是一個復雜的過程，在開始之前需要考慮經(jīng)濟、身體和情感因素。有關細節(jié)，可以咨詢輔助生殖專家。