創(chuàng)傷性腦損傷與腸功能障礙

醫(yī)貳叁Doc 2020-11-03

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創(chuàng)傷性腦損傷致腸功能障礙的研究進(jìn)展
翻譯：黃盼盼，校對：王玉康

摘要

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）及其后遺癥正成為全球最緊迫的公共衛(wèi)生問題之一，也是人類發(fā)病率和死亡率增加的主要原因之一。TBI可導(dǎo)致缺血性腦損傷、癱瘓、腦震蕩甚至死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥。TBI還通過其他途徑引起多重并發(fā)癥。本文重點(diǎn)評估有關(guān)TBI和腸功能障礙的文獻(xiàn)，并針對其流行病學(xué)、病理生理學(xué)和腸功能障礙早期診斷等方面進(jìn)行綜述。

導(dǎo) 言

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）是全球致殘的主要病因之一，僅美國的發(fā)病人數(shù)就達(dá)1350萬人之多。根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心（CDC）的數(shù)據(jù)，美國每年有250萬人次TBI患者急診就醫(yī)，其中近5萬人死亡。2010年美國有關(guān)TBI診斷和治療的花費(fèi)高達(dá)765億美元。TBI引起的并發(fā)癥不局限于腦部。TBI引起的全身炎癥會影響包括心血管、呼吸和胃腸道（GI）等各個(gè)系統(tǒng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加。

胃腸功能障礙表現(xiàn)為粘膜改變、腸道通透性增加和運(yùn)動異常，最終引發(fā)炎癥、潰瘍和穿孔。有多種理論試圖解釋TBI后胃腸道損傷的病理生理學(xué)機(jī)制，但確切機(jī)制尚不清楚。

文獻(xiàn)報(bào)道TBI的主要癥狀包括癱瘓、癲癇、頭痛、昏迷和意識喪失等，但有關(guān)TBI對其他系統(tǒng)的損害及其表現(xiàn)形式的研究尚不夠深入。本文就TBI對胃腸功能影響的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

流行病學(xué)

CDC報(bào)告顯示，從2001年到2010年，因TBI而就診的急診、住院和死亡患者的總?cè)藬?shù)都在不斷攀升。隨著人們對TBI認(rèn)識的深入、管理模式的更新以及診斷和治療方式的進(jìn)步，TBI患者的總體死亡率呈緩慢下降趨勢。

TBI的好發(fā)年齡是年幼人群（0～4歲），其次是青少年和青年成人（15～24歲）。老年人（大于65歲）的發(fā)病率也呈現(xiàn)增加趨勢。老年人發(fā)生TBI的主要原因是跌倒（51％），其次是機(jī)動車事故（9％）。

病理生理學(xué)

TBI的發(fā)病機(jī)制涉及腦部和其他系統(tǒng)。最初TBI對所涉及的腦部區(qū)域造成物理性損傷，同時(shí)引發(fā)一系列影響其他系統(tǒng)的分子、化學(xué)和炎癥反應(yīng)。腦部產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)通過受損的血腦屏障從而引起神經(jīng)內(nèi)分泌、心血管和胃腸道的炎癥反應(yīng)。這些炎癥介質(zhì)，如白細(xì)胞介素、NF-κB、TNF-α和細(xì)胞間粘附分子等，往往會增加腸道毒素和腸道通透性。

TBI患者會產(chǎn)生生理性、情緒性和生物性應(yīng)激。腦損傷和腦缺血缺氧會產(chǎn)生一種遍及全身的應(yīng)力波，應(yīng)力波會產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致消化道潰瘍、腸道粘膜層炎癥和穿孔等。確切的機(jī)制尚不清楚，但據(jù)推測可能與腸道保護(hù)性物質(zhì)（粘膜血流量、碳酸氫鈉粘液層、前列腺素和上皮清除）和破壞性物質(zhì)（酸、胃蛋白酶和膽汁酸）的失衡有關(guān)。

回顧

目前全球內(nèi)已進(jìn)行了多項(xiàng)研究，以評估TBI與消化系統(tǒng)有關(guān)后果之間的關(guān)聯(lián)。

人體研究

2019年，Nicholson等進(jìn)行了一項(xiàng)研究，他們選取72例TBI患者和13例健康對照者，分別于傷后第3、7、10和13天采集糞便標(biāo)本。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TBI后腸道菌群發(fā)生變化，腸道菌群的改變可作為治療和診斷策略以評估TBI后患者預(yù)后的改善（P<0.001）。

2018年，Chen等做的一項(xiàng)前瞻性研究將122名患者分為兩組，并檢測其血清TNF-α、IL-6和烯醇化酶特異性神經(jīng)元水平，以評價(jià)腸內(nèi)營養(yǎng)和omega-3多不飽和脂肪酸對TBI患者腸屏障功能和預(yù)后的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TBI患者接受免疫營養(yǎng)后IL-6降低，谷胱甘肽升高，免疫營養(yǎng)可用于TBI后腸道功能障礙的預(yù)防，從而減輕腸道炎癥，降低腸功能障礙發(fā)生率（P<0.05）。

2017年，Rai等進(jìn)行了一項(xiàng)研究，他們將36名TBI患者隨機(jī)分為兩組，分別給予免疫營養(yǎng)和標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營養(yǎng)。在腸內(nèi)營養(yǎng)的第1、5和7天測量生物標(biāo)志物的水平，以評估免疫營養(yǎng)對TBI患者生物標(biāo)志物變化的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫營養(yǎng)組患者第5天IL-6下降（P<0.001），谷胱甘肽和總蛋白升高（P<0.049）。他們的結(jié)論是免疫營養(yǎng)有助于減少細(xì)胞因子和活性氧，因此免疫營養(yǎng)可作為治療TBI患者合并腸功能障礙的措施。

一項(xiàng)由Duo-qi等在中國（2015年）進(jìn)行的研究將67例患者分為兩組，分別研究含谷氨酰胺的鼻空腸營養(yǎng)對重度TBI患者腸屏障和免疫功能的影響。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用谷氨酰胺的鼻空腸營養(yǎng)患者的營養(yǎng)狀況、血白蛋白（ALB）和前白蛋白（PA）水平均得到改善（P<0.0.5）。干預(yù)組血清二胺氧化酶（DAO）水平明顯低于對照組（P<0.05），免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）和T淋巴細(xì)胞（CD4/CD8）明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。兩組并發(fā)癥比較統(tǒng)計(jì)學(xué)無顯著性意義（P>0.05）。2012年，Duardo等進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性試驗(yàn)納入了138例TBI患者，該研究記錄了TBI患者的腸功能障礙癥狀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，30%的TBI患者合并有肛門失禁（P<0.092），24%合并有腸道便秘（P<0.567）。

動物研究

許多以動物為基礎(chǔ)的試驗(yàn)研究都是為了理解腦損傷與腸功能障礙之間的關(guān)系。Ma等通過控制性皮質(zhì)撞擊制造了小鼠中度腦損傷模型，然后在第28天用熒光右旋糖酐和膠質(zhì)細(xì)胞計(jì)數(shù)法測定腸粘膜屏障的功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠的腸上皮、粘膜（P<0.01）和平滑?。?/span>P<0.05）有顯著變化，肌肉厚度明顯增加，膠質(zhì)細(xì)胞GFAP表達(dá)增加（P<0.05）。這解釋了腦損傷后腸道和腦部之間的雙向相互作用。

Feighery等研究顯示TBI與腸功能障礙相關(guān)，該研究還發(fā)現(xiàn)，TBI發(fā)生6小時(shí)后大鼠模型的腸道絨毛變鈍，腸通透性增加。

Lang等對小鼠TBI模型進(jìn)行研究，造模成功后分別在3、6和12小時(shí)測量腸通透性。給予拉貝洛爾小鼠的腸通透性（P<0.01）、血漿腎上腺素（P<0.05）和TNF-α水平（P<0.05）均顯著降低。這表明，拉貝洛爾有助于降低TBI誘導(dǎo)的交感神經(jīng)活性。

Hang等在TBI模型第3、12、24、72小時(shí)和第7天通過組織病理學(xué)檢查和電子顯微鏡檢查測定腸粘膜變化。研究發(fā)現(xiàn)，TBI模型3小時(shí)內(nèi)血清內(nèi)毒素和腸道通透性顯著增加，并在72小時(shí)達(dá)到峰值（P<0.01）。該研究得出結(jié)論，TBI可在腦損傷后3小時(shí)內(nèi)對腸道結(jié)構(gòu)和屏障功能造成嚴(yán)重?fù)p害，并伴有嚴(yán)重的粘膜萎縮，持續(xù)可達(dá)7天以上。

討論

人們對TBI及其后果的認(rèn)識不斷加深。輕度TBI可能不會引起任何后遺癥，但中重度TBI除導(dǎo)致原發(fā)癥狀外，還可能會引起其他器官的繼發(fā)性損害。大量證據(jù)表明，TBI和腸功能障礙之間存在相關(guān)性。TBI相關(guān)的腸功能障礙包括潰瘍、穿孔、壞死、便秘和肛門失禁等，最終會導(dǎo)致TBI患者發(fā)病率和死亡率的增加。

Duardo等進(jìn)行的一項(xiàng)評估TBI患者腸功能障礙發(fā)生率的研究顯示，70例TBI患者中有20例（30%）出現(xiàn)肛門失禁，16例（24%）有腸道便秘，這可能與肢體運(yùn)動、溝通障礙和記憶里障礙有關(guān)。Zhu等認(rèn)為TBI可導(dǎo)致腦-腸軸破壞，表現(xiàn)為腹痛和腹脹、腸動力障礙和潰瘍等。Olsen等發(fā)現(xiàn)，中度TBI未必合并有腸粘膜損傷，但可能存在實(shí)質(zhì)性的腸道平滑肌收縮障礙，在回腸最明顯，這可能與平滑肌的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

腸道有1013種微生物的基因組，稱為腸道微生物組。它部分遺傳自母親，但許多環(huán)境因素也影響其成分。腸道微生物組改變的主要因素之一是神經(jīng)發(fā)育障礙。TBI后腸道的變化包括鄰近絨毛斷裂和融合、上皮細(xì)胞脫落、局灶性潰瘍、粘膜萎縮、緊密連接表達(dá)減少、固有層和絨毛間質(zhì)水腫等。上述變化可能與腸神經(jīng)系統(tǒng)失衡導(dǎo)致的平滑肌收縮力降低和轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間延長有關(guān)。腸道損傷的一種理論是普雷沃氏菌科和消化球菌科水平升高，導(dǎo)致腸道微生物群落失衡，這些菌落與細(xì)胞因子CCL5呈正相關(guān)，并可能導(dǎo)致結(jié)腸炎。在一些慢性疾病中，如克羅恩病、1型糖尿病和兒童自閉癥等，其水平顯著降低。

目前不少研究致力于評估TBI患者腸道損傷的診斷策略。這些研究被廣泛地分為兩組，一組檢測損傷標(biāo)志物，另一組檢測腸道損傷。主要的生物標(biāo)志物是IL-6、TNF-a、ROS、CRP和谷胱甘肽。腸道鏡檢和組織學(xué)研究、乳果糖/甘露醇比值測定腸通透性、通過跨上皮阻力評估腸粘膜屏障功能、熒光標(biāo)記的右旋糖酐通量以及通過PCR技術(shù)定量分析包括claudin 4和8在內(nèi)的緊密連接蛋白等技術(shù)有助于在腸道水平進(jìn)行診斷。

糞便分析有助于評估TBI患者的細(xì)菌變化。目前TBI相關(guān)的腸損傷仍然沒有得到充分的診斷。有人將糞便微生物群移植到TBI引起的腸損傷患者內(nèi)，結(jié)果顯示了良好的前景。Bansal等發(fā)現(xiàn)，TBI后刺激迷走神經(jīng)可通過增加腸膠質(zhì)細(xì)胞的活性來預(yù)防TBI后繼發(fā)的腸通透性增加和腸損傷。

目前我們對TBI的后遺癥仍缺乏足夠的認(rèn)識。我們通過對TBI相關(guān)的腸功能障礙方面知識的總結(jié)和討論，以便及時(shí)準(zhǔn)確地識別和管理TBI患者，并促使此類病人的康復(fù)，從而有望減少不必要的醫(yī)療花費(fèi)，降低相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。

結(jié) 論

我們對TBI繼發(fā)腸功能障礙的機(jī)制研究不足。本文對TBI致腸功能障礙相關(guān)的流行病學(xué)和病理生理學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，并對腸功能障礙的早期診斷方法進(jìn)行總結(jié)。TBI后的炎癥反應(yīng)可引起腸通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致腸損傷和收縮力受損。為降低TBI患者的致殘率及死亡率，未來需更多的研究來關(guān)注TBI繼發(fā)的腸功能障礙。

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