火鳳凰翻譯組 嘉興一院 沈鵬  編譯；

出自：Lancet Neurol. 2017 Aug;16(8):630-647

導(dǎo)讀：正常的止血取決于出血和血栓形成機(jī)制之間的微妙平衡，這種平衡在創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）后可以被改變。止血功能障礙能通過引發(fā)或加劇出血風(fēng)險(xiǎn)從而加重原發(fā)損傷；受傷時抗凝劑的使用也可能導(dǎo)致TBI后出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。許多TBI患者在急診室做常規(guī)凝血功能檢查有異常，同時凝血功能障礙的存在與發(fā)病率和死亡率的增加有關(guān)。進(jìn)一步的血液檢測常顯示出一系列影響血小板數(shù)量和功能，凝血和抗凝因子，纖維蛋白溶解，以及凝血系統(tǒng)與血管內(nèi)皮、腦組織、炎癥機(jī)制和血流動力學(xué)之間的相互作用。然而，這些凝血物質(zhì)的異常對TBI結(jié)局的影響程度及其是否是可改變的危險(xiǎn)因素尚不清楚。雖然目前治療上面臨的主要挑戰(zhàn)是解決出血延長和出血性損害進(jìn)展導(dǎo)致的低凝狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)，但是增加血栓形成的高凝狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)也值得考慮。

引言

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）仍然是創(chuàng)傷性死亡的主要原因之一，到2020年底它將超過許多其他疾病，成為致死和致殘的主要原因。然而，我們對TBI的自然病程和最佳治療方法的理解仍需進(jìn)一步改進(jìn)。凝血功能障礙是影響TBI患者臨床病程的常見現(xiàn)象，近三分之二的重型TBI患者在急診室接受常規(guī)凝血功能檢查時均有異常。凝血功能障礙可以包括出血時間延長和出血進(jìn)展相關(guān)的低凝狀態(tài)，以及血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加的高凝狀態(tài)，這兩種情況均可在TBI后同時發(fā)生。本文內(nèi)容我們主要集中在低凝狀態(tài)（也就是凝血功能障礙）和出血風(fēng)險(xiǎn)增加方面，但血栓前狀態(tài)及兩種狀態(tài)之間的相互作用也與增加出血風(fēng)險(xiǎn)的原因有關(guān)。

TBI合并不同程度的凝血功能障礙與不良預(yù)后相關(guān)，據(jù)報(bào)道其死亡率在17%和86%之間，反映了TBI的不均一性（表1）。以往TBI主要影響年輕人?，F(xiàn)在，全世界TBI患者的平均年齡都在增加，大約有一半甚至更多的TBI患者年齡在50歲以上。在這些高齡組中，合并癥和傷前藥物如血小板抑制劑和口服抗凝藥等使用較為常見，而它們都與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。此外，跌倒是老年人顱腦損傷的常見原因，導(dǎo)致挫傷的比例較多，這也容易引起出血進(jìn)展。

無論患者的年齡大小，TBI發(fā)生時的沖擊力可造成大血管和微血管的剪切并形成硬膜外、硬膜下、蛛網(wǎng)膜下腔、或腦出血，或者是混合型出血，這可能需要手術(shù)治療。腦挫傷發(fā)生后，腦血管主要包括微血管，或血–腦屏障（BBB）的破壞，往往導(dǎo)致出血性病變演變或進(jìn)展。然后TBI相關(guān)因素可能會打破出血和血栓形成之間復(fù)雜的平衡，并在后期加重初始損傷。已有研究表明，TBI后多種機(jī)制與凝血功能障礙具有潛在相關(guān)性—包括血小板數(shù)量和功能失調(diào)，內(nèi)源性凝血和抗凝血因子的變化，內(nèi)皮細(xì)胞的激活，缺血，炎癥反應(yīng)—但這些機(jī)制變化對生存率和功能結(jié)果的影響，以及它們是否有可能針對性地改善預(yù)后仍有待闡明。

治療方法需主要集中在出血時間延長的低凝狀態(tài)，包括出血的進(jìn)展，但是這也需要與血栓形成所致高凝狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)取得平衡。凝血功能障礙經(jīng)常發(fā)生在沒有TBI時的嚴(yán)重全身創(chuàng)傷, 治療方法包括損傷控制性手術(shù)和及時使用平衡比例的血制品和液體的止血復(fù)蘇。然而，目前還不清楚用于系統(tǒng)性創(chuàng)傷人群的止血復(fù)蘇的原則是否也同樣適用于TBI患者。這可能不僅體現(xiàn)于TBI后出血的類型，比如雖然出血量少但出血部位關(guān)鍵，同時也可以確信凝血功能障礙幾乎是TBI后必然發(fā)生的。然而，止血復(fù)蘇可能在創(chuàng)傷性腦損傷中有特別的意義，因?yàn)轱B內(nèi)出血性病變的進(jìn)展可能危及生命。

本文中我們探討了目前對TBI臨床進(jìn)程的理解及其潛在引起凝血功能障礙的機(jī)制。我們的目標(biāo)是通過非傳統(tǒng)手段用新的觀點(diǎn)和方法來診斷。此外，我們還對治療策略進(jìn)行了總結(jié)，包括傳統(tǒng)血液制品的使用和更新穎的方法，以及預(yù)防血栓形成，因?yàn)檫@類患者更易處于血栓形成前狀態(tài)和凝血功能障礙。對機(jī)制認(rèn)識的提高和新的診斷策略可能有助于有針對性地治療TBI患者。最后，我們還對未來的研究進(jìn)行了展望。

流行病學(xué)及定義

已發(fā)表的TBI相關(guān)性凝血功能障礙發(fā)病率的研究報(bào)告不可避免地依賴于用于記錄凝血功能障礙和TBI的技術(shù)和定義。通常凝血功能障礙是通過常規(guī)凝血功能檢測異常(CCAs)加以定義的，常見的如凝血酶原時間（PT），有些報(bào)道中以比率形式出現(xiàn)（PTR）。雖然該法通常被認(rèn)為是與國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）可通用，但是嚴(yán)格地說INR才是監(jiān)測抗凝治療的最佳方法。

凝血功能障礙在TBI患者中的發(fā)生率在7%到63%不等，反映了TBI和凝血功能障礙的定義上存在很大的差異(圖 1)。超過60%凝血功能障礙多發(fā)生在重型TBI患者，但在輕度頭部損傷中并不常見(<1%)。雖然較嚴(yán)重程度的全身性損傷，凝血功能障礙的患病率在單純顱腦損傷的患者中（在沒有額外外傷的情況下）并不增加，但是TBI和全身損傷并存的患者相比于單純顱腦損傷的患者會大大地增加凝血功能障礙的嚴(yán)重程度。TBI后凝血功能障礙的發(fā)病率也隨損傷程度的加重而增加，而且在貫通傷后比在鈍挫傷后更常見。已確定的單純TBI后凝血功能障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素總結(jié)在表2中。

凝血功能障礙和TBI的臨床病程

臨床表現(xiàn)與出血進(jìn)展

TBI患者在受傷24小時內(nèi)出現(xiàn)凝血功能障礙數(shù)量翻倍。TBI伴凝血功能障礙已經(jīng)與出血進(jìn)展相關(guān)的損傷（PHI）及顱內(nèi)出血（ICH）密切相關(guān)，大約有一半的TBI和凝血功能障礙患者隨后48小時內(nèi)出現(xiàn)初始腦挫傷和顱內(nèi)出血加重。凝血功能障礙發(fā)生的間隔與損傷的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，而且凝血系統(tǒng)的改變至少可以持續(xù)到傷后第三天甚至更長時間。腦挫傷出血的進(jìn)展不僅涉及當(dāng)前挫傷的程度，而且涉及遲發(fā)性的非連續(xù)性出血病變。有凝血功能障礙和腦實(shí)質(zhì)挫傷的老年住院患者比年輕患者更可能有PHI。凝血功能障礙的發(fā)生可以對TBI有一個強(qiáng)有力的轉(zhuǎn)歸和總體預(yù)后的預(yù)測，比TBI無凝血功能障礙患者有高9倍的死亡率和高30倍的不良結(jié)局。特別是凝血功能障礙和ICH之間的聯(lián)系對TBI結(jié)局有不良影響，因?yàn)槟X出血是導(dǎo)致TBI死亡的主要原因之一。

傷前藥物治療的影響

老年TBI患者人口變化伴隨著TBI患者合并癥的發(fā)生率增加，而且現(xiàn)代治療慢性腦血管病和冠狀動脈疾病意味著這些患者經(jīng)常服用抗凝血或抗血小板藥物，這兩種藥物都被認(rèn)為是導(dǎo)致出血增加和TBI后惡化的原因。根據(jù)一項(xiàng)薈萃分析，在TBI時服用華法林的患者比不服用華法林的患者的預(yù)后差一倍，但抗血小板治療的相似分析并未顯示出明顯的風(fēng)險(xiǎn)增加。雖然回顧性的證據(jù)與這一觀察相吻合，但是其他的研究也表明，傷前使用抗血小板治療比未服用抗血小板治療的患者可能導(dǎo)致發(fā)生外傷性ICH甚至輕度TBI的風(fēng)險(xiǎn)加倍，尤其是中老年人群。傷前氯吡格雷或華法林的攝入量是直接創(chuàng)傷性ICH、疾病進(jìn)展和預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子。到目前為止，我們還不知道新型靶向口服抗凝劑對TBI患者的風(fēng)險(xiǎn)(DOACs)。雖然其發(fā)生自發(fā)性非創(chuàng)傷性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)較低，但其在偶發(fā)性TBI患者中的作用缺乏量化。一項(xiàng)針對傷前攝入DOACs和華法林的鈍性外傷性腦出血患者的回顧性研究結(jié)果為其能降低死亡率和減少手術(shù)干預(yù)提供了第一個證據(jù)。其他常用的藥物，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，也可能影響止血，但其對TBI的病程和結(jié)局的影響尚不清楚。

TBI后凝血功能障礙機(jī)制

凝血功能障礙的臨床發(fā)展過程和創(chuàng)傷性腦損傷后出血通常被認(rèn)識是從高凝狀態(tài)到低凝狀態(tài)的的快速反應(yīng)——比如，凝血功能障礙的發(fā)展是由于腦組織損傷后釋放的促組織因子和凝血因子的過度消耗導(dǎo)致顱內(nèi)出血的擴(kuò)散。然而，這樣的說法可能只是是對整個復(fù)雜而連續(xù)的發(fā)展過程的簡單描述，事實(shí)上TBI后的凝血障礙和血栓前期狀態(tài)是同時并連續(xù)發(fā)展的（圖1）。從目前提出的病理生理學(xué)機(jī)制來看，經(jīng)或者不經(jīng)大腦參與的在創(chuàng)傷后觸發(fā)的止血障礙機(jī)制，包括了血小板功能障礙、內(nèi)源性抗凝作用、內(nèi)皮激活、纖維蛋白原修飾、炎癥反應(yīng)和纖溶亢進(jìn), 這些都可以增加出血和潛在出血的風(fēng)險(xiǎn)。這些機(jī)制的證據(jù)主要基于目前已知的相關(guān)資料和一些沒有明確建立起的因果關(guān)系。凝血機(jī)制的不確定性在一些單獨(dú)的TBI中也會與主流的流行病學(xué)資料相矛盾（圖1）。關(guān)于機(jī)制和途徑的更好的描述有助于我們制定更新的診斷策略和可能完善凝血障礙的治療目標(biāo)。在這里，我們總結(jié)了目前已知的有關(guān)于TBI后導(dǎo)致止血障礙的主要病理機(jī)制。

創(chuàng)傷的直接影響

微血管衰竭、血腦屏障中斷和連續(xù)出血

在沒有大腦內(nèi)血管和微血管損傷或血腦屏障破壞的情況下，凝血障礙本身并不會引起出血。在典型的腦挫傷中，微血管的受壓和破裂會立即導(dǎo)致血腫。在半影和其他周圍區(qū)域，也就是那些損傷影響較輕的地方，機(jī)械敏感性分子通道被激活，特別是在微血管，從而導(dǎo)致微血管結(jié)構(gòu)性損傷，促進(jìn)了挫傷出血的進(jìn)展。這些過程也可以發(fā)生在其他不受主要影響的大腦區(qū)域和在CT檢查顯示挫傷相對不嚴(yán)重的區(qū)域。包括了整合蛋白、離子通道和轉(zhuǎn)錄因子等眾多信號通路都有助于血管平滑肌和大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的高機(jī)械敏感性。 轉(zhuǎn)錄的過程需要數(shù)小時來達(dá)到它所造成的效果，這可能是對損傷初期出血延遲的一個合理的分子水平的解釋。

血小板—內(nèi)皮相互作用和血小板功能障礙

微脈管系統(tǒng)損傷和血腦屏障中斷進(jìn)一步觸發(fā)血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞或暴露于底層內(nèi)皮基質(zhì)，導(dǎo)致血小板粘附——直接或通過血小板配體，比如血管性血友病因子（vWF，一種血管壁的組成成分）——血小板激活，在損傷部位形成血小板聚集，形成初期的止血。低血小板計(jì)數(shù)和血小板功能障礙似乎是凝血障礙的主要因素，這些條件會增加TBI后出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn) 。例如，PLT<175*10^9/L會增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，以及PLT<100*10^9/L比較高的PLT水平計(jì)數(shù)患者多了9倍的死亡風(fēng)險(xiǎn)。在沒有出血的情況下，低血小板計(jì)數(shù)和自發(fā)性的血小板凝集也可以出現(xiàn)，甚至在創(chuàng)傷初期，也可以通過TBI初期血小板過度激活來解釋?；赥BI小鼠模型血管內(nèi)微血栓形成后血流灌注減少的的報(bào)道，支持了這種假設(shè)。腦源性的血小板激活因子（PAF）作用于低氧誘導(dǎo)的血腦屏障的中斷，這可以增加更多額外的PAF和其他腦源性促凝血因子（比如TF）的釋放vWF等主要的血小板配體的作用，雖然還不確切，但一般認(rèn)為促進(jìn)損傷部位下游微血管對血小板的捕獲。血小板機(jī)能亢進(jìn)，隨之而來的過度消耗，可能會導(dǎo)致第二波的血小板減少，最終，血小板衰竭增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。

值得注意的是臨床上也有正常血小板計(jì)數(shù)情況下發(fā)生的凝血功能障礙。其發(fā)生原因是因?yàn)橄佘斩姿幔ˋDP）和花生四烯酸（AA）受體被抑制后導(dǎo)致的血小板對ADP、AA反應(yīng)下降。這種受體抑制被認(rèn)為是單單的TBI中止血失敗的常見特征，而且發(fā)生于非休克、低灌注或者多系統(tǒng)損傷的情況。這一發(fā)現(xiàn)表明，與休克和多系統(tǒng)損傷機(jī)制所導(dǎo)致的凝血功能障礙不同，TBI的發(fā)生發(fā)展本身就是一種足以凝血功能障礙產(chǎn)生的機(jī)制。腦組織和血管損傷通過擾亂內(nèi)皮細(xì)胞激活炎癥途徑，而血小板功能障礙被認(rèn)為是通過補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)凝血和炎癥通路之間的相互作用，從而加劇凝血障礙，其中任何一個系統(tǒng)的激活都可以放大另一個系統(tǒng)的激活 。

TF（III因子）激活

大腦的TF通常被血腦屏障所隔離，不會暴露于凝血因子和單獨(dú)的凝血因子VIIa 。如果發(fā)生直接的血管損傷或者是由微血管破裂導(dǎo)致的血管破裂，可能會導(dǎo)致TF與VIIa廣泛結(jié)合，形成TF-VIIa復(fù)合物，從而引發(fā)機(jī)體外源性凝血途徑，并在血小板功能障礙的初始階段產(chǎn)生凝血酶，隨后而來的就是血小板功能紊亂枯竭，從高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榈湍隣顟B(tài)，最終導(dǎo)致DIC。DIC可能發(fā)生在TBI后的6小時內(nèi)，其特征是凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)的相繼激活，導(dǎo)致纖維沉積和廣泛微血栓形成，以及潛在創(chuàng)傷后腦梗死的發(fā)生,同時增加了凝血因子和血小板的消耗8，導(dǎo)致血小板枯竭。

在循環(huán)血液中也有少量的生物活性TF，作為血液可溶性TF，并與創(chuàng)傷性激活和釋放的TF結(jié)合在一起，可以整合到激活血小板的表面，作為血小板源性和內(nèi)皮衍生微粒，這可能會加快正在初始階段的凝血過程。該微粒子被定性為直徑0.1-1毫米的磷脂囊泡，在細(xì)胞死亡或受刺激后通過損傷和壓力從不同細(xì)胞的膜中釋放出來；在TBI之后，隨著血小板源和內(nèi)皮衍生微粒子在受傷的大腦中產(chǎn)生，循環(huán)微粒的模式發(fā)生了改變。血小板源微粒子也通過磷脂酰絲氨酸中得到了強(qiáng)化，它促進(jìn)了凝血因子與細(xì)胞膜的結(jié)合，從而導(dǎo)致了促凝血復(fù)合物的形成。隨著大量血凝塊的形成，凝血因子和血小板的消耗導(dǎo)致纖維蛋白原濃度下降，血小板計(jì)數(shù)比TBI早期減少，這可能導(dǎo)致出血可能的增加。

內(nèi)源性纖溶酶原的釋放

雖然在TBI后，通過TF過度激活凝血功能已被認(rèn)為是驅(qū)動纖溶亢進(jìn)的機(jī)制，但也有其他替代機(jī)制被提出，如從濃縮的腦組織中局部釋放內(nèi)源性的組織型纖溶酶原激活劑(tPA)和尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA) 或消耗的α-2-纖溶蛋白抑制劑，來增加纖溶蛋白。纖溶蛋白是纖維蛋白溶解的主要作用物，是纖維蛋白溶酶原的分解產(chǎn)物。據(jù)報(bào)道，tPA和uPA濃度在實(shí)驗(yàn)小鼠的受傷大腦中都有短暫的增加，但分別處于不同的時間階段。最近，纖維蛋白溶解性關(guān)閉作用被認(rèn)為是另一種可能的使TBI患者有可能傾向于高凝狀態(tài)機(jī)制。

低灌注和休克的影響

血管內(nèi)皮細(xì)胞病變、炎癥和糖萼脫落

內(nèi)皮激活和炎癥不僅可以由腦組織和血管損傷引起，還可以由低灌注和休克引起。此外，血管內(nèi)皮病還與一種強(qiáng)烈的交感神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)有關(guān)，分泌大量兒茶酚胺，從而產(chǎn)生一種與局部和系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的腎上腺素能態(tài)。從TBI患者身上獲取的生物標(biāo)志物資料來看，其不良后果可以導(dǎo)致止血失敗，內(nèi)皮損傷，包括內(nèi)皮層損傷(糖萼脫落)，血管活化，炎癥，以及在TBI后的第一個24小時內(nèi)與內(nèi)皮病及凝血標(biāo)志物相關(guān)的兒茶酚胺濃度所致的纖溶亢進(jìn)。經(jīng)證實(shí)，內(nèi)皮糖萼降解可誘導(dǎo)自主肝素化，從而促進(jìn)內(nèi)源性抗凝作用和出血。

蛋白C通路激活

TBI聯(lián)合休克可能會立即激活凝血通路，隨后激活蛋白C通路，抑制凝血因子Va和VIIIa，纖溶亢進(jìn)及炎癥反應(yīng)。TBI相關(guān)性凝血障礙在酸中毒和高乳酸患者中更為嚴(yán)重，而低灌注則通過激活蛋白C通路增加了纖溶亢進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn) 。相反的，在之后的病程中，創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致蛋白C消耗殆盡，使感染和血栓栓塞更容易發(fā)生。

醫(yī)源性凝血障礙

由于過分使用液體復(fù)蘇策略導(dǎo)致的血液稀釋，促進(jìn)了醫(yī)源性凝血障礙的形成，也出現(xiàn)了所謂的“創(chuàng)傷致死三聯(lián)征”：酸中毒、低體溫和凝血病。低體溫主要在初始階段抑制凝血酶生成和纖維蛋白原合成 ，而酸中毒會干擾凝血因子與活化的血小板表面帶負(fù)電荷的磷脂的相互作用 。另外，TBI患者在使用抗凝血藥物的到達(dá)損傷前，可能因凝血因子(直接因子Xa或凝血酶抑制劑)或血小板(抗血小板劑)或抑制其合成(維生素K拮抗劑[VKAs])的活性降低或阻滯而引起凝血病。 

新型的凝血功能診斷方法

傳統(tǒng)凝血實(shí)驗(yàn)CCas仍然是最常用的評估凝血功能的方法，而檢查示凝血功能異常有助于預(yù)測TBI后凝血障礙的預(yù)后 。然而，它無法提供關(guān)于TBI后與止血失敗相關(guān)的潛在機(jī)制的信息，如血小板功能障礙，而且可能無法準(zhǔn)確診斷纖維蛋白原缺乏。此外，CCAs監(jiān)測血凝的開始，并只能描述在繼發(fā)性止血中首先出現(xiàn)的4%凝血酶生成 。PT、APTT、INR可以用于測量單個通路的紊亂，但不能評估多種通路之間復(fù)雜的相互作用，也無法評估患者危重程度。而且即使血液止血狀態(tài)不正常，標(biāo)準(zhǔn)凝血譜監(jiān)測也會表現(xiàn)正常。根據(jù)薈萃分析的結(jié)果，在凝血試驗(yàn)中，特別是APTT和PT，在血液監(jiān)測中，發(fā)現(xiàn)其值在止血變化時不一致。初始的低血紅蛋白濃度應(yīng)被認(rèn)為是嚴(yán)重出血和凝血病的指標(biāo)，并建議重復(fù)測量，因?yàn)橛行┰趨⒖挤秶鷥?nèi)的初始值可能掩蓋了出血的跡象。

相比之下，全球止血試驗(yàn)GHAs，比如粘彈性實(shí)驗(yàn)（旋轉(zhuǎn)粘彈力試驗(yàn)ROTEM、血栓彈力圖TEG）和凝血酶生成試驗(yàn)，這些可以在全血中進(jìn)行，通常認(rèn)為可以提供更好的評估，并包括了整體靜態(tài)電位、凝塊形成動力學(xué)和血栓穩(wěn)定性的信息（圖2） 。在受傷病人的急性復(fù)蘇過程中，使用這些測試來試驗(yàn)和指導(dǎo)血液制品的替代治療，越來越具有臨床意義。據(jù)報(bào)道，GHAs對重型TBI患者的診斷和預(yù)后有較好的預(yù)測，并與CCAs相比提供更快的周轉(zhuǎn)時間 ，從而更及時地糾正止血缺陷。纖維蛋白原在創(chuàng)傷性出血中越來越重要，它不僅是纖維蛋白的前體，而且是血小板聚集的重要介質(zhì) 。纖維蛋白原含量低于2.0 g/ L被認(rèn)為是造成PHI的重要危險(xiǎn)因素，而纖維蛋白聚集的功能性缺陷可以用GHAs來評估，而不是CCAs(圖2)。在GHAs中的血栓溶解的跡象以及在CCAs中系統(tǒng)性纖維蛋白溶解物與PHI ，預(yù)后(用Rankin量表衡量其功能獨(dú)立性的資格和水平)，及神經(jīng)外科手術(shù)干預(yù)的需求有關(guān)。此外，在GHAs中提示有的異常凝血形成動力學(xué)患者的死亡幾率大約是正?；颊叩?倍。

未完待續(xù)。