妊娠期婦科癌癥管理指南:基于第三次國際共識會議 李愛華 隋紅梅 譯 張師前 校 摘要 目的 對妊娠期婦科癌癥患者的管理提供全面共識。自2014年前次共識發(fā)布以來,已獲得新的見解和更多經(jīng)驗,國際癌癥組織、國際癌癥不孕與妊娠網(wǎng)絡(luò)(the International Network on Cancer,Infertility and Pregnancy,INCIP)成員、聯(lián)合其他國際專家,審查了各自專業(yè)領(lǐng)域的文獻(xiàn)資料,在國際共識會議期間進(jìn)行討論。妊娠期婦科癌癥的治療需要多學(xué)科協(xié)作,在優(yōu)化治療的同時兼顧胎兒發(fā)育,并為嬰兒提供心理支持和長期隨訪。非電離成像是首選的檢查方法,輻射較低的影像學(xué)檢查也可選擇。妊娠期癌癥患者的手術(shù)治療需要考慮腫瘤類型和胎齡,化療大多于妊娠14周開始,不宜超過35周。宮頸癌和外陰癌患者推薦剖宮產(chǎn)分娩,卵巢癌患者可選擇經(jīng)陰道分娩,化療、內(nèi)分泌或靶向治療期間應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。未來的研究應(yīng)關(guān)注癌癥治療對孕產(chǎn)婦及胎兒的長期毒性,靶向治療方面相關(guān)的數(shù)據(jù)有限。此外,產(chǎn)前接受癌癥治療的患者確切的預(yù)后還有待進(jìn)一步觀察,鼓勵現(xiàn)有的注冊機(jī)構(gòu)和國家癌癥管理委員會積極參與。 前 言 由于妊娠期癌癥罕見,相關(guān)信息不足,國際癌癥網(wǎng)絡(luò)和INCIP的成立旨在促進(jìn)妊娠期癌癥患者的管理和開展大規(guī)模臨床研究。INCIP在過去幾年中發(fā)展迅速,已有25個國家的62個醫(yī)療中心參與其中,2000多名妊娠期癌癥患者完成注冊。自2005年以來共召開了兩次國際共識會議,為癌癥患者提供及時和有效的指導(dǎo)。盡管如此,許多重要的問題仍然沒有結(jié)論。本次共識會議旨在收集新的循證信息和專家意見,修訂和增補(bǔ)2009年和2014年的指南,推薦恰當(dāng)?shù)募夹g(shù),改進(jìn)治療方法。 流行病學(xué) 基于群體性研究結(jié)論,妊娠期癌癥的發(fā)病率呈上升趨勢,尤其是在推遲生育年齡和開展無創(chuàng)產(chǎn)前診斷技術(shù)的國家。由于大多數(shù)國家產(chǎn)科和腫瘤登記數(shù)據(jù)庫沒有關(guān)聯(lián),流產(chǎn)或終止妊娠的相關(guān)信息缺失,妊娠期癌癥的發(fā)病率常被低估。妊娠期宮頸癌發(fā)病率為1.4-4.6/100000,卵巢癌發(fā)病率為0.2-3.8/100000,卵巢交界性腫瘤為1.1-2.4/100000,其他生殖器官惡性腫瘤發(fā)病率更低。與非妊娠期相比,妊娠期惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險相對較低,盡管少數(shù)研究認(rèn)為妊娠與子宮頸癌及卵巢癌預(yù)后無關(guān),但缺乏可靠依據(jù)。 妊娠期影像學(xué)與核醫(yī)學(xué)檢查 孕期影像學(xué)檢查需考慮胎兒致畸和死亡的風(fēng)險,胎兒損害的最低閾值為100 mGy,而遮擋腹部行X射線檢查,胎兒輻射量小于0.1 mGy,可以忽略不計。 電離成像檢查 目前電離輻射技術(shù)僅適用于個別病例,需在嚴(yán)格防范措施下進(jìn)行。胎兒暴露劑量取決于腹部屏蔽、腫瘤位置、性狀以及儀器設(shè)置,除非萬不得已,應(yīng)盡量避免電離成像檢查。沒有證據(jù)證明碘劑的安全性,不建議CT掃描。關(guān)于核醫(yī)學(xué)檢查,胎兒損害與放射性示蹤劑的類型、給藥劑量和胎兒體重有關(guān),在FDG-PET/CT檢查時應(yīng)注意水化和留置尿管,以減少胎兒暴露。盡管放射性核素行前哨淋巴結(jié)顯影禁用于妊娠期宮頸癌,但外陰癌例外。吲哚菁綠的使用仍屬試驗性,安全性證據(jù)不足。 非電離成像檢查 非電離成像(如超聲和MR)可用于判斷腫瘤大小、浸潤范圍和淋巴結(jié)狀態(tài),是首選的檢查方法。近期研究發(fā)現(xiàn)MR釓的應(yīng)用與先天畸形無關(guān),但子代風(fēng)濕病、炎癥或浸潤性皮膚病發(fā)生的風(fēng)險增加,死胎或新生兒死亡風(fēng)險也增加,因此妊娠期間不宜使用釓強(qiáng)化。另有一項研究表明全身彌散加權(quán)成像(WB-DWI/MRI)可替代18F-FDG-PET/CT,用于腫瘤分期和治療反應(yīng)評價,對于判斷實體瘤淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移二者等效,且對胎兒沒有不良影響。 手術(shù) 手術(shù)是大多數(shù)婦科癌癥患者的選擇,可在妊娠期安全進(jìn)行,某些情況下可推遲到產(chǎn)后。 由于妊娠期生理變化對術(shù)前、圍手術(shù)期和術(shù)后均有影響,優(yōu)先選擇局部或區(qū)域麻醉,適宜在妊娠中期進(jìn)行。剖宮產(chǎn)手術(shù)多選擇“左側(cè)傾位”,對新生兒酸堿狀態(tài)影響較小,妊娠期婦科腫瘤手術(shù)時間較長,需要全身麻醉,也建議左側(cè)傾位。 妊娠期腹腔鏡手術(shù)是可行的,取決于孕周、醫(yī)生經(jīng)驗、手術(shù)類型和目標(biāo)器官。研究發(fā)現(xiàn),妊娠期開腹手術(shù)容易誘發(fā)宮縮,甚至早產(chǎn),相對而言腹腔鏡手術(shù)具有更多優(yōu)勢,胎兒不良反應(yīng)少,手術(shù)及住院時間短,但二氧化碳?xì)飧辜俺掷m(xù)高腹腔壓力可導(dǎo)致高碳酸血癥,使胎盤血流減少,所以妊娠期間腹腔鏡手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生施術(shù),時間不宜超過90-120分鐘,氣腹壓力設(shè)置在10-13mmHg以內(nèi)。 術(shù)中風(fēng)險包括早產(chǎn)、流產(chǎn)及胎兒窘迫,胃食管反流容易導(dǎo)致誤吸。另外,妊娠期血流動力學(xué)變化對圍手術(shù)期也會有影響,當(dāng)患者出現(xiàn)出血、低血容量、低血壓時,胎盤血流量減少,胎兒缺氧加重,胎兒宮內(nèi)窘迫可先于母體病情惡化,因此術(shù)中應(yīng)充分準(zhǔn)備和嚴(yán)密監(jiān)測,防范措施尤其重要。 卵巢癌 妊娠期卵巢惡性腫瘤診治流程如圖1,2。妊娠22周是評估惡性腫瘤手術(shù)的節(jié)點(diǎn),對于低風(fēng)險患者手術(shù)可能會推遲到產(chǎn)后。早期患者應(yīng)根據(jù)病理結(jié)果進(jìn)行分期手術(shù),包括大網(wǎng)膜和闌尾切除、盆腔腹膜活檢和淋巴清掃術(shù),如果盆腔腹膜和子宮直腸陷凹暴露困難,推薦產(chǎn)后進(jìn)行二次手術(shù)。如考慮晚期上皮性卵巢癌,應(yīng)終止妊娠,有意愿繼續(xù)妊娠者,應(yīng)行活檢術(shù)或附件切除術(shù),然后進(jìn)行鉑類化療,分娩后行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。 宮頸癌 妊娠期子宮頸癌診治流程見圖3。淋巴結(jié)切除術(shù)可經(jīng)腹或腹腔鏡完成,腹腔鏡手術(shù)適用于妊娠14-16周前,其后選擇開腹手術(shù),妊娠22周后不建議淋巴結(jié)切除術(shù)。早期宮頸癌(IA1-IB2 FIGO 新分期)患者可選擇以下手術(shù)方式:大錐切術(shù)、宮頸截除術(shù)、經(jīng)陰道/經(jīng)腹/腹腔鏡下廣泛宮頸切除術(shù)。非孕期研究數(shù)據(jù)證明,盆腔淋巴結(jié)陰性者宮旁受累的風(fēng)險很低,越來越多的證據(jù)支持大錐切術(shù)或單純宮頸截除術(shù),至于根治性宮頸切除術(shù),由于產(chǎn)科和外科并發(fā)癥幾率較高,不推薦妊娠期施術(shù)。 管理 預(yù)后分析表明,妊娠對宮頸癌預(yù)后沒有不利影響,可選擇繼續(xù)妊娠,具體方案如下: 保留妊娠的管理 IA1期LVSI陰性者可行宮頸錐切術(shù),IA1期LVSI陽性、IA2、IB1期患者應(yīng)選擇淋巴結(jié)切除術(shù),陰性者可平穩(wěn)過渡至妊娠22周,其后定期隨訪、或新輔助化療(NACT)、或延遲產(chǎn)后治療。不足22孕周的IB2期宮頸癌患者,有兩種選擇:(i)先行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù),后給予化療或隨訪;(ii)NACT,待腫瘤縮小后行淋巴結(jié)分期手術(shù)。對于淋巴結(jié)陽性(包括微轉(zhuǎn)移)者推薦終止妊娠,如果拒絕可給予化療,但應(yīng)告知患者可能預(yù)后不良。對于IB3期患者,僅有少數(shù)研究支持NACT,淋巴結(jié)切除術(shù)存有爭議。盡管NACT可延長孕周至34-35周以上,通常需要延遲治療。Morice等系統(tǒng)回顧了76例IB1、IB2和IB3期行淋巴結(jié)切除術(shù)的妊娠期宮頸癌患者的臨床資料,中位隨訪37.5個月(平均延遲16周),認(rèn)為妊娠22周后行NACT是可靠的選擇。 不保留妊娠的管理 對于IA2-IB2期患者,妊娠早中期可行根治性子宮切除術(shù),妊娠中晚期可行剖宮取胎+根治性子宮切除術(shù)。對于IB3及更晚期的患者可于放化療之前使用殺胎劑,妊娠中期建議剖宮取胎術(shù),以降低產(chǎn)科并發(fā)癥(出血、宮頸裂傷、DIC等)及心理傷害。 外陰癌 外陰癌放療是妊娠期禁忌,根治性手術(shù)是主要治療方法,包括根治性外陰切除、單側(cè)或雙側(cè)腹股溝淋巴清掃、或前哨淋巴結(jié)切除術(shù),由于妊娠期外陰血運(yùn)豐富,圍手術(shù)期出血的風(fēng)險較大,應(yīng)注意止血,NACT仍處于試驗階段。由于锝是淋巴結(jié)捕獲,全身暴露少,半衰期為6小時,注射2小時后明顯衰減,因此可以使用锝最低劑量方案進(jìn)行前哨淋巴結(jié)顯影。對于晚期妊娠患者,治療可能會推遲到產(chǎn)后。腹股溝淋巴結(jié)陽性者需追加治療,根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)放療延遲6-8周相對安全,需要根據(jù)孕周決定終止妊娠時機(jī)。術(shù)前檢查腹股溝淋巴結(jié)陽性者預(yù)后差,早中期妊娠患者需立即終止妊娠,接受治療。 陰道癌 由于陰道癌主要發(fā)生在絕經(jīng)后女性,迄今為止僅有12例妊娠合并陰道癌報道。手術(shù)切除需參考腫瘤的位置和大小,不能切除者可延遲放療或終止妊娠。 全身治療 妊娠期生理變化影響藥代動力學(xué),建議根據(jù)孕婦的實際體重給予化療藥物。藥物能否通過胎盤屏障,取決于其親脂性、電離度、分子量、與蛋白質(zhì)結(jié)合能力。由于大多數(shù)化療藥物分子量相對較小,可以通過胎盤屏障,因此早孕期間禁止化療,重大畸形發(fā)生的風(fēng)險達(dá)10%-20%。中期妊娠行化療相對安全,胎兒風(fēng)險與母體獲益相平衡。妊娠14周后紫杉醇、鉑類、蒽環(huán)類、依托泊苷、博萊霉素等多種化療藥物均可應(yīng)用,胎兒畸形的發(fā)生率與普通人群相當(dāng),35孕周后不再建議化療,從末次化療至分娩有3周時間窗,對母嬰骨髓恢復(fù)都很重要,尤其是早產(chǎn)兒;如采用周療方案時,用藥不宜超過37周。常用化療方案見表1。 紫杉醇周療、紫杉醇和多西他賽3周療法,胎兒毒性均可接受;鉑類化合物容易透過胎盤屏障,順鉑有劑量依賴性耳毒性,卡鉑似乎更為安全,因此卡鉑是鉑類首選藥物,但生殖細(xì)胞惡性腫瘤例外,是以順鉑為標(biāo)準(zhǔn)方案;依托泊苷有骨髓毒性,聯(lián)合順鉑(含或不含博萊霉素)的安全性已被論證。 放射治療 放療可造成胎兒死亡、畸形及生長障礙,并可致癌,取決于孕周和輻射劑量/劑量率。對于婦科癌癥的放療,除非胎兒致死劑量,否則沒有很好的療效。但妊娠期非盆腔放療的相關(guān)研究均報道嬰兒健康,沒有相關(guān)毒副作用,放療方面還需要與其他醫(yī)療同行共同商議。 產(chǎn)科護(hù)理 所有患者均應(yīng)轉(zhuǎn)診到高危、專用、設(shè)備完善的產(chǎn)科中心進(jìn)行護(hù)理。 妊娠早期確診癌癥或癌癥治療過程中意外懷孕者,需準(zhǔn)確判斷胎齡,妊娠前三個月需評估染色體,排除胎兒胎盤結(jié)構(gòu)異常,注意防范妊娠并發(fā)癥,補(bǔ)充葉酸和營養(yǎng)咨詢也十分重要。 手術(shù)前后需要胎兒監(jiān)護(hù),如進(jìn)行子宮操作,可預(yù)防性使用宮縮抑制劑;宮頸錐切術(shù)后應(yīng)注意測量宮頸長度,評估宮頸機(jī)能,當(dāng)宮頸長度不足25 mm,排除病灶殘留者可考慮環(huán)扎術(shù)。 腹部和宮頸手術(shù)不增加新生兒入住NICUs的風(fēng)險;化療患者胎兒宮內(nèi)生長受限、胎膜早破、早產(chǎn)的風(fēng)險較高,鉑類化療者小于胎齡兒風(fēng)險增加,紫杉醇化療者NICU入住率高。因此,接受化療的孕婦應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)檢(每周2-4次),及時行超聲檢查,評估生長情況、羊水和宮頸長度,注意排除胎兒生長受限及胎兒貧血,尤其是鉑化療患者。 盡量避免37周前終止妊娠,以免發(fā)生急性新生兒疾病和早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥,當(dāng)早產(chǎn)不可避免時,可應(yīng)用類固醇促進(jìn)胎肺成熟。陰道分娩可導(dǎo)致宮頸腫瘤破裂、大量出血、會陰切開處惡性腫瘤細(xì)胞種植,甚至阻塞產(chǎn)道,宮頸癌和大多數(shù)外陰癌應(yīng)選擇剖宮產(chǎn)分娩,但應(yīng)警惕腹部切口及子宮切口轉(zhuǎn)移,宜采用子宮體切開,以避免對子宮下段腫瘤的影響。妊娠期間完成宮頸錐切及卵巢癌手術(shù)者可經(jīng)陰試產(chǎn)。 剖宮產(chǎn)可聯(lián)合單純子宮切除術(shù)或根治性子宮切除,剖宮產(chǎn)術(shù)應(yīng)在椎管內(nèi)麻醉下進(jìn)行,行子宮切除或根治性子宮切除時可轉(zhuǎn)為全麻;淋巴清掃術(shù)可在分娩后進(jìn)行,由婦科腫瘤專家施術(shù),以減少出血。手術(shù)治療也可在陰道分娩后立即進(jìn)行,或剖宮產(chǎn)術(shù)后1周進(jìn)行。妊娠期、產(chǎn)后及惡性腫瘤是靜脈血栓栓塞的危險因素,術(shù)后注意應(yīng)用低分子肝素。胎盤轉(zhuǎn)移十分罕見,應(yīng)仔細(xì)檢查,發(fā)生胎盤轉(zhuǎn)移者,新生兒最初3個月由兒科腫瘤專家隨訪觀察,胎兒轉(zhuǎn)移也非常罕見。 如果不需繼續(xù)化療或靶向治療,化療結(jié)束至少3周后可母乳喂養(yǎng)。 新生兒和兒科護(hù)理 由兒科醫(yī)生全面檢查新生兒,檢測血液學(xué)指標(biāo)及肝腎功能,早產(chǎn)兒和小于胎齡兒需特殊護(hù)理;對于產(chǎn)前應(yīng)用心臟毒性藥物(例如蒽環(huán)類藥物)的患兒,第一周需行超聲心動圖檢查;鉑化療者需要檢測聽力,鉑類與氨基糖苷藥物或速尿合用會增加耳毒性。 化療的長期毒性包括:心臟毒性、聽力損害、認(rèn)知困難、內(nèi)分泌紊亂和繼發(fā)性腫瘤,總體發(fā)病率增加,特別是蒽環(huán)類藥物長期心臟毒性和順鉑不可逆聽力損傷最為突出,基于上述原因,已為患兒制定終生隨訪監(jiān)測指南。雖然宮內(nèi)接受化療的兒童神經(jīng)認(rèn)知和心臟毒性會隨時間逐漸突出,但長期認(rèn)知能力和生理發(fā)育似乎不受影響,但鉑類藥物聽力損害不可逆轉(zhuǎn)。因此,對于出生前接受化療的患兒(使用順鉑或蒽環(huán)類藥物),建議每三年隨訪一次,行聽力檢測和超聲心動圖檢查,并長期堅持。 此外,建議在患兒出生后進(jìn)行一次常規(guī)磋商,確認(rèn)新生兒是否健康,向家屬交代后續(xù)情況,提供信息,以獲得醫(yī)療監(jiān)督和社會支持,因為在以后的幾年中,患兒很可能失去母親,需要由社會提供心理幫助。 心理問題 妊娠期間診斷癌癥給孕產(chǎn)婦帶來極大的壓力,會中斷母子間良性互動,壓力和焦慮會帶來不良后果:產(chǎn)科結(jié)局不良、發(fā)育問題、認(rèn)知損害、精神疾病等,自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、畸形、胎兒生長受限和低體重兒風(fēng)險增加。此外,婦科癌癥的治療(如子宮切除、雙側(cè)卵巢切除、盆腔放療)也會加重患者的心理傷害,如抑郁、性功能障礙(性交困難,性欲喪失和性喚起困難)。這種毀滅性和威脅性生命事件對其伴侶的心理影響常被忽略,但也會損害夫妻關(guān)系和親子關(guān)系。 最近的研究表明,醫(yī)學(xué)知識宣教、妊娠結(jié)局暗示、后代生理和認(rèn)知方面的結(jié)論或許能夠減輕孕產(chǎn)婦的恐懼,減少內(nèi)疚和焦慮。因此,妊娠期癌癥患者產(chǎn)后應(yīng)加強(qiáng)隨訪,心理健康狀況也需要持續(xù)評估和進(jìn)一步指導(dǎo)。 Amant F, Berveiller P, Boere I, et al. Gynecologic?cancers?in?pregnancy:?guidelines?basedon?a?third?international?consensus?meeting.Ann Oncol.2019 Aug 21 |
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