全世界每年約有10萬人診斷為彌漫性膠質(zhì)瘤（diffuse glioma）；占所有新診斷癌癥的1%以下，但其發(fā)病率和死亡率均高。最致命的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤占彌漫性膠質(zhì)瘤的70%-75%，其總生存期中位數(shù)為14-17個(gè)月。2007年WHO僅以腫瘤組織學(xué)為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)彌漫性膠質(zhì)瘤進(jìn)行分類。近十年來，腫瘤分子學(xué)的研究為膠質(zhì)瘤形成和發(fā)展的復(fù)雜遺傳機(jī)制、染色體和表觀遺傳學(xué)變化提供新的見解。因此，2016年WHO推出基于腫瘤形態(tài)和分子變化的新分類系統(tǒng)。美國舊金山加利福尼亞大學(xué)神經(jīng)外科和流行病生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系的Annette M. Molinaro等對(duì)十年來膠質(zhì)瘤分類、臨床和遺傳學(xué)以及其它危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，文章發(fā)表在2019年6月《Nat Rev Neurol》在線。

2007年WHO的膠質(zhì)瘤分類指南是根據(jù)組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)制定的，因此觀察者間的異質(zhì)性很大，同一等級(jí)內(nèi)患者生存率也有很大的差異。2016年，WHO將腫瘤形態(tài)、IDH突變和1p19q共缺失整合到成人彌漫性膠質(zhì)瘤的新分類系統(tǒng)中，成人彌漫性膠質(zhì)瘤分成5種主要類型：①膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型；②膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH突變型；③彌漫性或間變性星形細(xì)胞瘤，IDH野生型；④彌漫性或間變性星形細(xì)胞瘤，IDH突變型；⑤少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤或間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變型和1p19q共缺失。新系統(tǒng)在兩個(gè)方面尤為重要：不再把少突星形細(xì)胞瘤作為一個(gè)獨(dú)立的實(shí)體；相反，通過IDH突變和1p19q共缺失狀態(tài)，反映1p19q完整的星形細(xì)胞瘤或1p19q共缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的遺傳特征。當(dāng)組織學(xué)與分子特征不一致時(shí)，分子特征成為分類的主要決定因素。新系統(tǒng)較準(zhǔn)確地描述診斷和預(yù)后的年齡。新分型的第7類型是中線彌漫性膠質(zhì)瘤，H3K27M突變型，主要是發(fā)病年齡小，腫瘤位于脊髓、丘腦、腦干和小腦等中線部位患者，腫瘤的組織學(xué)分類通常較低，但其臨床結(jié)果較差。

2016年WHO的腫瘤分類系統(tǒng)未采納的其它腫瘤標(biāo)志物也用于微調(diào)某些類型膠質(zhì)瘤的預(yù)后。許多研究表明，端粒維持基因，包括TERT和ATRX突變對(duì)分類和預(yù)后的重要性。不同的DNA甲基化特征與膠質(zhì)瘤預(yù)后相關(guān)。利用甲基化和基因表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，6種不同的泛膠質(zhì)瘤DNA甲基化和轉(zhuǎn)錄子亞型，稱之為L(zhǎng)GM1–LGM6。基于DNA甲基化的分類用于規(guī)避觀察者間的異質(zhì)性，從而提高診斷精確度。替莫唑胺引起的DNA損傷可通過甲基化DNA-蛋白半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）修復(fù)。MGMT啟動(dòng)子甲基化作為預(yù)后生物標(biāo)志物的重要性已在多個(gè)臨床試驗(yàn)和研究中得到證實(shí)。影響細(xì)胞周期信號(hào)通路的畸變是一種常見的細(xì)胞生長(zhǎng)失控機(jī)制，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，這種失控最常見的表現(xiàn)為CDKn2a和/或CDKn2b的純合子缺失（50%-60%），現(xiàn)已確定為IDH突變型星形細(xì)胞瘤（包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）的預(yù)后不良的獨(dú)立標(biāo)志物。

在全球范圍內(nèi)，各國成人彌漫性膠質(zhì)瘤的發(fā)病率差別很大。40歲以上的人群中，經(jīng)年齡調(diào)整的星形細(xì)胞瘤的年發(fā)病率為6.8例/10萬人。以北歐為主的國家人口比例，從美國的7.8到澳大利亞和新西蘭的9.6，高于以亞洲或非洲為主的國家人口比例，從東南亞的1.9到印度的3.3。未來的研究將比較國家內(nèi)部和國家之間的遺傳、環(huán)境和區(qū)域生活方式的風(fēng)險(xiǎn)因素，有助于理解上述差異。大多數(shù)以人群為基礎(chǔ)的研究表明，除地理差異外，膠質(zhì)瘤的發(fā)病率因年齡、性別、種族和腫瘤組織學(xué)（或WHO 2016亞型）而不同；而且膠質(zhì)瘤患者的生存率也因年齡、性別和腫瘤亞型而不同。星形細(xì)胞瘤的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，在75歲至84歲之間達(dá)到高峰。在所有年齡段，男性的發(fā)病率均比女性高40%-50%。2000年至2014年，成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的1年和5年相對(duì)存活率分別為41%和5%，非膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的星形細(xì)胞瘤患者的1年和5年相對(duì)存活率分別為72%和44%。該年齡模式可能與獲得惡性轉(zhuǎn)化所需的多重基因改變時(shí)間有關(guān)。與存活率相關(guān)的其它因素，有腫瘤切除程度、卡諾夫斯基表現(xiàn)評(píng)分和治療方法。

無癌癥綜合征家族史的膠質(zhì)瘤患者中，5%-10%有膠質(zhì)瘤家族史。與無一級(jí)親屬的膠質(zhì)瘤患者相比，有一級(jí)親屬的膠質(zhì)瘤患者患原發(fā)性腦腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍。有關(guān)連鎖分析、全外顯子測(cè)序和全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）正在進(jìn)行，目的是提高認(rèn)識(shí)怎樣的種系變異可能增加膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)。曾有一項(xiàng)大型GWAS研究驗(yàn)證25個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）與成人膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。其中，11個(gè)SNP與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，19個(gè)SNP與非膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，最強(qiáng)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是8q24.21處的變異，可致使星形細(xì)胞瘤、IDH突變型或少突膠質(zhì)瘤發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加6倍以上。

對(duì)于成人彌漫性膠質(zhì)瘤的發(fā)生，幾乎沒有確定的非遺傳危險(xiǎn)因素。僅認(rèn)為電離輻射是造成神經(jīng)膠質(zhì)瘤的原因，但只有少數(shù)病例。電離輻射損傷DNA，在暴露后的7-9年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤。電離輻射對(duì)彌漫性膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)具劑量依賴性，低劑量電離輻射（如原子彈幸存者）和高劑量電離輻射（如用于兒童癌癥的放療）都會(huì)增加膠質(zhì)瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

許多研究表明，過敏史或其它特應(yīng)性疾病，如花粉熱、濕疹和哮喘等，與膠質(zhì)瘤發(fā)病率較低有關(guān)；有過敏史的人患膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低的原因是特應(yīng)性狀態(tài)可轉(zhuǎn)化加強(qiáng)免疫監(jiān)視，從而早期抑制腫瘤生長(zhǎng)。也有人認(rèn)為，過度活躍的免疫系統(tǒng)能清除潛在的環(huán)境毒素。有關(guān)免疫細(xì)胞的變化影響腫瘤患者預(yù)后的重要性正在研究之中，將對(duì)免疫療法的發(fā)展有重要意義。

最后作者總結(jié)，過去15年的研究成果為揭示膠質(zhì)瘤發(fā)生的分子途徑和遺傳風(fēng)險(xiǎn)，以及今后的研究方向打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。將分子學(xué)數(shù)據(jù)整合到WHO 2016年彌漫性膠質(zhì)瘤分類系統(tǒng)中，對(duì)于制定治療方案和改善預(yù)測(cè)預(yù)后至關(guān)重要。將來需要在理解膠質(zhì)瘤形成過程中的遺傳和非遺傳危險(xiǎn)因素的相互作用、識(shí)別成人彌漫性膠質(zhì)瘤特定分子亞型內(nèi)的變異方面加強(qiáng)研究。此外，患者的免疫狀態(tài)對(duì)膠質(zhì)瘤形成的各個(gè)階段所起作用也有待闡明。為解決這些關(guān)鍵性問題，未來的研究更需要加強(qiáng)國際合作，建立大數(shù)據(jù)庫，包括臨床結(jié)果和影像學(xué)數(shù)據(jù)。