《Advances in Experimental Medicine and Biology》雜志. 2023年7月刊載[1405:1-30.]美國(guó)紐約Columbia University Irving Medical Center的Linda M Wang , Zachary K Englander , Michael L Miller , Jeffrey N Bruce撰寫的《惡性膠質(zhì)瘤。Malignant Glioma》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_1.）。

本章提供對(duì)成人最常見的原發(fā)性腦腫瘤，惡性膠質(zhì)瘤全面的概述。在顯微鏡下，這些腫瘤的細(xì)胞起源、基因譜和形態(tài)各不相同，但它們共同具有體內(nèi)所有腫瘤中最令人沮喪的預(yù)后（the most dismal prognoses ）。雖然目前還沒有治愈惡性膠質(zhì)瘤的方法，但持續(xù)努力改善這些腫瘤患者的預(yù)后已經(jīng)導(dǎo)致了生存率的適度提高，世界各地的研究人員繼續(xù)努力，以更深入地了解影響膠質(zhì)瘤發(fā)展和對(duì)治療反應(yīng)的因素。除了確定的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、惡性膠質(zhì)瘤的常見組織病理學(xué)和影像學(xué)特征外，本節(jié)還考慮了分子生物學(xué)的最新進(jìn)展，這些進(jìn)展使人們對(duì)不同類型惡性膠質(zhì)瘤的遺傳變化特征有了更細(xì)致的了解，以及它們對(duì)治療的影響。

除了基于組織病理學(xué)特征的惡性膠質(zhì)瘤的傳統(tǒng)分類之外，本章還結(jié)合了世界衛(wèi)生組織（WHO）2016年腦腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，特別關(guān)注疾病定義的遺傳改變和新建立的惡性膠質(zhì)瘤亞類，這些亞類以前僅通過(guò)顯微鏡檢查無(wú)法識(shí)別。本文詳細(xì)回顧了惡性膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療方式，如積極手術(shù)切除后輔助化療和放療，以及支持其療效的研究。這為進(jìn)一步討論新的治療方法(如免疫治療和對(duì)流增強(qiáng)輸送)以及增強(qiáng)切除程度的新技術(shù)(如熒光引導(dǎo)手術(shù))提供了基礎(chǔ)。

1.1背景與流行病學(xué)

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生而來(lái)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的非神經(jīng)支持細(xì)胞（the non-neural support cells of the brain.）。這些腫瘤是成人中最常見的原發(fā)性腦腫瘤，占所有原發(fā)性腦腫瘤的60%，平均發(fā)病率為每年每10萬(wàn)人中有6人。平均而言，膠質(zhì)瘤更常見于男性，男女發(fā)病率比為2:1，盡管這一數(shù)字因膠質(zhì)瘤的具體類型而異。這些腫瘤也更常見于歐洲血統(tǒng)的個(gè)體。

由于有不同種類的膠質(zhì)細(xì)胞，也有不同種類的膠質(zhì)瘤，每一種都起源于不同的前體細(xì)胞類型(盡管在許多這些腫瘤中確切的起源細(xì)胞仍然是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域)，并以組織學(xué)上看到的主要形態(tài)命名。

星形細(xì)胞瘤起源于星形細(xì)胞譜系，星形細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的膠質(zhì)細(xì)胞。這些所謂的星形細(xì)胞實(shí)際上具有多種形態(tài)外觀，并在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮多種關(guān)鍵功能，從腦實(shí)質(zhì)的結(jié)構(gòu)支持和組織到通過(guò)離子穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)遞質(zhì)清除和突觸維持來(lái)調(diào)節(jié)腦微環(huán)境。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤來(lái)源于少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系，其產(chǎn)生少突膠質(zhì)細(xì)胞。這些細(xì)胞負(fù)責(zé)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元軸突的髓鞘形成。室管膜瘤起源于室管膜細(xì)胞及其前體，將在另一章中更詳細(xì)地介紹。

還有一些膠質(zhì)瘤可能具有混合特征;例如，一些膠質(zhì)瘤在顯微鏡下同時(shí)具有星形膠質(zhì)和少突膠質(zhì)的特征。其他腫瘤可能表現(xiàn)出神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的混合特征，如神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤。最后，膠質(zhì)瘤的一種極其罕見的“形式”是腦膠質(zhì)瘤病，它實(shí)際上代表了一種普遍的生長(zhǎng)模式，可以表現(xiàn)為所有類型的彌漫性膠質(zhì)瘤(盡管它最常見于間變性星形細(xì)胞瘤[anaplastic astrocytomas])，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛擴(kuò)散。

像身體其他部位的腫瘤一樣，膠質(zhì)瘤也有良性和惡性之分。然而，在身體的其他部位，“惡性”通常是指腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移傾向(“malignant” usually refers to the invasiveness of a tumor and its propensity to metastasize;);在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的背景下，這個(gè)術(shù)語(yǔ)指的是腫瘤的整體進(jìn)襲性（the overall aggressiveness of a tumor），因?yàn)榇蠖鄶?shù)內(nèi)在的腦腫瘤不會(huì)轉(zhuǎn)移(most intrinsic brain tumors do not metastasize)。

良性和惡性可以更具體地與腫瘤分級(jí)相關(guān)。多年來(lái)，已有多種分級(jí)方案用于腦腫瘤的分類，但世界衛(wèi)生組織(WHO)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類仍然是最廣泛接受的一種。在這個(gè)系統(tǒng)下，腦腫瘤根據(jù)有無(wú)某些組織學(xué)特征被分為I到IV級(jí)。病變的組織學(xué)分級(jí)旨在傳達(dá)有關(guān)其可能的生物學(xué)行為的信息，并且可能具有臨床意義，在某些情況下為管理方案提供信息或有助于預(yù)后的討論，盡管組織學(xué)以外的許多其他因素也參與決定預(yù)后。低級(jí)別病變(I-II級(jí))一般歸為良性，而高級(jí)別病變(III-IV級(jí))則歸為惡性。

在膠質(zhì)瘤中，大約80%為高級(jí)別，20%為低級(jí)別。惡性、高級(jí)別腫瘤包括間變性星形細(xì)胞瘤(III級(jí)星形細(xì)胞瘤)、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(IV級(jí)星形細(xì)胞瘤)、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(III級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤)和彌漫性中線膠質(zhì)瘤(IV級(jí)病變，以星形細(xì)胞特征為主)。與低級(jí)別膠質(zhì)瘤相比，高級(jí)別膠質(zhì)瘤具有明顯更積極的臨床病程和更差的預(yù)后。

1.1.1星形細(xì)胞瘤（Astrocytoma）

惡性星形細(xì)胞瘤最常影響年齡在40-60歲之間的患者。間變性星形細(xì)胞瘤占高級(jí)別星形細(xì)胞瘤的15-20%。這些腫瘤通常出現(xiàn)在40歲和50歲之間，最常見于大腦，尤其是額葉。在某些情況下，間變性星形細(xì)胞瘤可能是低級(jí)別病變進(jìn)展的結(jié)果，但大多數(shù)情況下沒有早期低級(jí)別腫瘤的證據(jù)。然而，間變性星形細(xì)胞瘤通常會(huì)在幾年的時(shí)間內(nèi)發(fā)展為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成人最常見的惡性腦腫瘤，約占所有膠質(zhì)瘤的一半。僅在美國(guó)，每年就有超過(guò)1萬(wàn)例確診病例。發(fā)病的平均年齡為56歲，已知男性占主導(dǎo)地位，男女比例為1.6:1，盡管這個(gè)數(shù)字是平均的，并且在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的不同分子亞型中有所不同。一半的病例涉及大腦的一個(gè)以上的葉，很少見的是，這些腫瘤可以是多中心的。

1.1.2少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤占所有膠質(zhì)瘤的5-10%，主要發(fā)生在成年人身上，發(fā)病率在20 - 40歲之間達(dá)到高峰。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤幾乎總是位于幕上，大多數(shù)發(fā)生在大腦半球，約一半發(fā)生在額葉。

與星形細(xì)胞瘤一樣，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤可分為低級(jí)別或高級(jí)別。高級(jí)別病變的特點(diǎn)是許多組織學(xué)特征，包括有絲分裂活性增加和細(xì)胞增多。三分之一的少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤和0.5%的原發(fā)性腦腫瘤為III級(jí)間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的年發(fā)病率為每10萬(wàn)人0.11例。與II級(jí)分化良好的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤一樣，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤更常見于額葉。男性有輕微優(yōu)勢(shì)，男女發(fā)病率比為1.2:1 。間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤通常存在于40-50歲的患者中，診斷時(shí)患者的中位年齡為49歲。它們可能獨(dú)立發(fā)展，也可能通過(guò)II級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的惡性轉(zhuǎn)變而發(fā)展，在這種情況下，進(jìn)展的時(shí)間框架估計(jì)約為6年。雖然并非所有間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤都起源于II級(jí)病變，但幾乎所有II級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤最終都會(huì)發(fā)展到更高級(jí)別。

1.1.3彌漫中線膠質(zhì)瘤

彌漫中線膠質(zhì)瘤是組織學(xué)上以星形細(xì)胞分化為主的IV級(jí)病變，多見于兒童，但也可發(fā)生于成人?；颊咴\斷時(shí)的中位年齡為5-11歲，發(fā)病率似乎沒有性別差異。顧名思義，這些腫瘤最常位于腦干、丘腦和脊髓。彌漫中線膠質(zhì)瘤的橋腦變體以前被稱為彌漫內(nèi)生性橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)，但最近在世界衛(wèi)生組織2016年腦腫瘤分類中重新分類，基于這些腫瘤與影響中線結(jié)構(gòu)的其他彌漫性膠質(zhì)瘤之間共享的潛在遺傳改變。這些遺傳變化，特別是那些影響組蛋白H3的變化，將在下一節(jié)中更詳細(xì)地討論。

1.2遺傳學(xué)、免疫學(xué)和分子生物學(xué)

絕大多數(shù)惡性膠質(zhì)瘤是散發(fā)的，但約5%與遺傳綜合征有關(guān)，如Gardner綜合征[家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉-骨瘤-軟組織瘤綜合征]和Turcot綜合征[家族性結(jié)腸瘤伴多發(fā)腫瘤綜合征]，或有惡性腦腫瘤的家族史，這增加了額外的風(fēng)險(xiǎn)。然而，即使在散發(fā)病例中，腦腫瘤的發(fā)病機(jī)制也植根于個(gè)體一生中獲得的多種基因突變，最終導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。

一些遺傳綜合征通過(guò)強(qiáng)調(diào)某些基因突變與癌癥發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)，有助于增加我們對(duì)腦腫瘤和其他惡性腫瘤的分子發(fā)病機(jī)制的理解。例如，p53是一種眾所周知的腫瘤抑制基因，在維持基因組完整性方面起著重要作用，該基因的種系突變可導(dǎo)致LiFraumeni綜合征[譯者注：抑癌基因p53的缺失，引起家族性各種不同癌癥的發(fā)生，這些不同的癌癥包括乳癌、腦瘤、惡性肉瘤、骨癌等]，該綜合征與膠質(zhì)瘤以及許多其他惡性腫瘤有關(guān)。

分子生物學(xué)的最新進(jìn)展使得在分子尺度上對(duì)惡性膠質(zhì)瘤進(jìn)行更深入的檢查成為可能。關(guān)于這些腫瘤的生物學(xué)基礎(chǔ)，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多，盡管仍有很多是未知的?；驕y(cè)序的創(chuàng)新使研究人員能夠建立腦腫瘤的基因圖譜，從而有助于增加對(duì)其發(fā)病機(jī)制的理解。某些腫瘤類型也可能以特定的基因突變?yōu)樘卣?，從而提供有價(jià)值的預(yù)后信息。在某些情況下，腫瘤可以通過(guò)缺乏或存在特定的遺傳變化來(lái)定義。表1.1總結(jié)了每種惡性膠質(zhì)瘤中最常見的遺傳改變。我們?cè)u(píng)估腫瘤類型內(nèi)和腫瘤類型間蛋白質(zhì)表達(dá)模式的能力的提高，也為進(jìn)一步分析和分類惡性膠質(zhì)瘤提供了額外的維度，對(duì)診斷和治療都有重大貢獻(xiàn)。

表1.1按腫瘤類型劃分的常見基因改變。

1.2.1間變性星形細(xì)胞瘤（Anaplastic Astrocytoma）

最近的分子分析揭示了基于異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變狀態(tài)的間變性星形細(xì)胞瘤的兩種主要亞型。IDH突變型間變性星形細(xì)胞瘤更為常見，IDH野生型腫瘤僅占所有間變性星形細(xì)胞瘤的20%左右。IDH突變被認(rèn)為在膠質(zhì)瘤形成中發(fā)揮作用，導(dǎo)致代謝異常，如2-羥基戊二酸(2-HG)的過(guò)量產(chǎn)生，從而損害組蛋白去甲基化。隨后的組蛋白高甲基化導(dǎo)致染色質(zhì)重塑和基因表達(dá)的變化，最終導(dǎo)致細(xì)胞分化缺陷。

除了IDH1或IDH2突變外，間變性星形細(xì)胞瘤也傾向于有TP53和ATRX的改變。在免疫組織化學(xué)上，間變性星形細(xì)胞瘤通常膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)染色陽(yáng)性，并表現(xiàn)出p53強(qiáng)烈的彌漫核表達(dá)。大多數(shù)腫瘤r132h突變體IDH1染色陽(yáng)性，通常不存在核ATRX。

1.2.2膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma）

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為可分為兩大類:原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，似乎是新發(fā)的，表現(xiàn)更具進(jìn)襲性;繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，往往是由低級(jí)別膠質(zhì)瘤的進(jìn)展引起的，其特點(diǎn)是診斷年齡較年輕，預(yù)后較好。近年來(lái)，與間變性星形細(xì)胞瘤一樣，遺傳學(xué)和分子分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤實(shí)際上也可以通過(guò)IDH突變狀態(tài)進(jìn)行分類。原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤也被稱為IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是IDH突變型。兩種類型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在組織學(xué)上幾乎無(wú)法區(qū)分，但它們不同的分子特征和臨床病程表明，這些腫瘤可能代表兩種不同的疾病實(shí)體，具有不同的起源細(xì)胞和發(fā)病模式。

原發(fā)性或IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤遠(yuǎn)比IDH突變型更為常見，約占膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的90%。它們也主要影響老年人，診斷時(shí)的平均年齡為62歲，55-85歲的患者發(fā)病率最高，而IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤更常見于年輕患者，診斷時(shí)的中位年齡為45歲。原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤更常見于男性患者，男女平均發(fā)病率比約為1.35:1(在美國(guó)高達(dá)1.6:1)，而繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤似乎更常見于女性患者，一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)男女發(fā)病率比為0.65:1 。就位置而言，原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通常發(fā)生在整個(gè)大腦半球;一項(xiàng)針對(duì)987例腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，31%的病例累及顳葉，24%累及頂葉，23%累及額葉，16%累及枕葉。有趣的是，繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤似乎表現(xiàn)出對(duì)額葉的偏愛，這可能反映了它們起源于前體病變，因?yàn)橐恍㊣DH突變的低級(jí)別腫瘤也傾向于在這一區(qū)域發(fā)現(xiàn)。

也許，IDH野生型和IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤最重要的區(qū)別是它們?cè)谂R床病程和預(yù)后上的顯著差異。原發(fā)性IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤由于生長(zhǎng)迅速，往往表現(xiàn)出更強(qiáng)的進(jìn)襲性，癥狀持續(xù)時(shí)間更短，而繼發(fā)性IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展更慢，產(chǎn)生更長(zhǎng)的臨床病史。在結(jié)果方面，雖然兩種類型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤都是WHO IV級(jí)，并且與有限的生存有關(guān)，但已知IDH突變型繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的預(yù)后明顯更好，一項(xiàng)研究表明其總生存時(shí)間是IDH野生型原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的兩倍。

除了IDH突變狀態(tài)外，原發(fā)性和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在其他方面的分子景觀也有所不同。含有腫瘤抑制基因PTEN的10號(hào)染色體的完全缺失是IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的共同特征?？偟膩?lái)說(shuō)，15-40%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤都有PTEN突變，而且?guī)缀醵际窃l(fā)的。EGFR擴(kuò)增在30-60%的病例中可見，并且通常與過(guò)表達(dá)相關(guān)(圖1.1)。TP53突變存在于約25%的腫瘤中，但這種突變?cè)诶^發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中更為常見。超過(guò)50%的IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤存在MDM2過(guò)表達(dá)。TERT啟動(dòng)子突變也是原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的典型特征，在一項(xiàng)研究中，超過(guò)80%的腫瘤被發(fā)現(xiàn)對(duì)這種改變呈陽(yáng)性。該基因編碼端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶，端粒酶的催化亞基，在端粒維持和正常細(xì)胞衰老中起重要作用。與染色質(zhì)重塑和表觀遺傳調(diào)控相關(guān)的基因突變也可以被視為;例如，EZH2在組蛋白甲基化和維持染色質(zhì)抑制狀態(tài)中發(fā)揮作用，在IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中過(guò)度表達(dá)，并被認(rèn)為可能導(dǎo)致重要腫瘤抑制基因的靜默。其他突變包括CDKN2A的純合子缺失(在35-50%的病例中發(fā)現(xiàn))，PDGFRA擴(kuò)增(15%)，以及PI3K基因(25%)和NF1基因(20%)的突變。

圖1.1原位顯色雜交顯示在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中EGFR過(guò)表達(dá)(200x)。

當(dāng)然，繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中最顯著的基因改變是IDH1或IDH2的突變。大多數(shù)突變發(fā)生在IDH1，所有描述的IDH1突變都發(fā)生在密碼子132上，絕大多數(shù)是R132H(盡管在極少數(shù)情況下也出現(xiàn)R132C、R132G、R132S和R132L)。IDH突變的少數(shù)是IDH2;這些都位于殘基R172中，這是IDH1殘基R132的IDH2類似物。據(jù)認(rèn)為，IDH1突變的存在與高甲基化表型相關(guān)，導(dǎo)致有利于腫瘤發(fā)生的基因表達(dá)改變。IDH突變繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的其他典型遺傳變化包括TP53和ATRX突變，以及染色體臂10q的缺失。TP53突變?cè)诶^發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中比在原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中更為常見，一項(xiàng)研究表明其發(fā)病率分別為67%和11% 。約60%的患者出現(xiàn)ATRX突變。TERT啟動(dòng)子突變和EGFR擴(kuò)增常見于原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，但在繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中相對(duì)少見。事實(shí)上，有證據(jù)表明EGFR和TP53突變可能相互排斥，進(jìn)一步支持了原發(fā)性和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤實(shí)際上代表兩種具有不同進(jìn)化途徑的獨(dú)立疾病實(shí)體的理論。

O6 -甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動(dòng)子甲基化發(fā)生在原發(fā)性和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中(盡管研究表明它可能在IDH突變腫瘤中更常見)，研究表明約40-50%的腫瘤受到影響。這種基因改變具有特殊的臨床價(jià)值，因?yàn)樗拇嬖谂c更有利的預(yù)后和對(duì)某些治療的反應(yīng)增加有關(guān)，這將在治療方法一節(jié)中進(jìn)行更詳細(xì)的討論。

1.2.3間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（Anaplastic Oligodendroglioma）

與所有少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(包括間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤)相關(guān)的標(biāo)志性遺傳特征是IDH突變合并染色體1p和19q的全臂缺失，通常是由于染色體1和19之間的不平衡易位。以前少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷僅基于組織學(xué)特征，但隨著分子分析的進(jìn)展和越來(lái)越多的證據(jù)表明IDH突變和染色體1p/19q密碼缺失與預(yù)后和治療反應(yīng)的變化有關(guān)，這種遺傳譜近年來(lái)已成為實(shí)體定義。這反映在WHO最新的分類手冊(cè)中，該手冊(cè)規(guī)定，對(duì)于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的分類，必須證明IDH突變具有1p/19q編碼。間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤與分化良好的II級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的進(jìn)一步區(qū)別在于顯微鏡下存在某些高級(jí)特征，這些特征將在組織病理學(xué)和形態(tài)學(xué)部分進(jìn)行討論。

這種更新的分類模型補(bǔ)充了遺傳信息，可以幫助區(qū)分不太明顯的間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，例如具有顯著星形細(xì)胞成分的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，來(lái)自其他具有類似高級(jí)別組織學(xué)特征的腫瘤，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。然而，有一點(diǎn)需要澄清的是，一些成人腦腫瘤由于其組織學(xué)外觀可能被認(rèn)為是間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，但檢測(cè)IDH突變或1p/19q編碼可能是陰性或不確定的。在討論預(yù)后和治療反應(yīng)時(shí)，這些腫瘤將被稱為IDH突變-或1p/19q編碼缺失陰性間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，但應(yīng)該注意的是，根據(jù)WHO更新的分類系統(tǒng)，這些在技術(shù)上不是一個(gè)腫瘤類別。在這個(gè)不斷發(fā)展的腫瘤分類模型不僅基于形態(tài)學(xué)，而且基于分子譜的時(shí)代，如何稱呼這些病變的問(wèn)題仍然沒有解決。

與低級(jí)別少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤一樣，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤在遺傳上進(jìn)一步以TERT啟動(dòng)子突變?yōu)樘卣鳎@種突變存在于95%以上的病例中(Louis et al. 2016)。超過(guò)90%的腫瘤中也存在MGMT啟動(dòng)子甲基化，60%的病例中存在CIC失活突變，CIC被認(rèn)為是一種腫瘤抑制基因。在間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)的其他遺傳改變包括9p雜合性缺失、CDKN2A缺失、PIK3CA突變和多體。

目前，還沒有特異性的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物將少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤與其他類型的腫瘤區(qū)分開來(lái)。然而，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和分化良好的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的一些共同特征是r132h突變體IDH1免疫陽(yáng)性，這是最常見的IDH突變。MAP2、S100蛋白和LEU7的陽(yáng)性染色也是典型特征，盡管這些標(biāo)記在其他膠質(zhì)瘤中也經(jīng)常呈陽(yáng)性。OLIG1、OLIG2和SOX10是與少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系經(jīng)常在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中表達(dá)，但同樣，這些標(biāo)記物并不是這些腫瘤所特有的。

1.2.4彌漫中線膠質(zhì)瘤（Diffuse Midline Glioma）

彌漫中線膠質(zhì)瘤的遺傳特征是H3K27M突變，代表組蛋白H3第27位賴氨酸殘基被蛋氨酸取代。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種突變發(fā)生在組蛋白變體H3.3(特別是基因H3F3A)或H3.1(基因HIST1H3B或HIST1H3C)中，但前者更為常見。H3K27M取代被認(rèn)為降低了該位置的甲基化，導(dǎo)致下游表觀遺傳變化和基因表達(dá)改變。這種突變是彌散中線膠質(zhì)瘤的一個(gè)關(guān)鍵特征，它的存在是2016版WHO分類方案中這一新認(rèn)可的病變類別的定義特征之一。

根據(jù)腫瘤位置的不同，不同類型的彌散性中線膠質(zhì)瘤的遺傳改變存在一定的可變性，但其他常見的遺傳改變包括TP53突變(在50%的腫瘤中報(bào)道)、PDGFRA擴(kuò)增(30%)、CDK4/6或CCND1-3擴(kuò)增(20%)、ACVR1突變(20%)、PPM1D突變(15%)、MYC/PVT1擴(kuò)增(15%)和ATRX突變(15%)。染色體1q和2的單拷貝增益也可以看到。

幾乎所有彌漫性中線膠質(zhì)瘤細(xì)胞都表達(dá)NCAM1、S100和OLIG2 。MAP2的免疫染色也通常呈陽(yáng)性。一些腫瘤顯示p53的核表達(dá)，這可能反映了TP53突變的存在。在ATRX突變的情況下，核ATRX表達(dá)可能缺失。

1.3組織病理學(xué)和形態(tài)學(xué)

惡性膠質(zhì)瘤與良性腫瘤的區(qū)別在于其組織學(xué)分級(jí)高，這是由顯微鏡檢查中某些細(xì)胞和組織特征的存在與否決定的。與良性病變相比，更高的分級(jí)也反映了其更具進(jìn)襲性的臨床病程和較差的預(yù)后。

WHO對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類方案是目前應(yīng)用最廣泛的系統(tǒng)，I級(jí)病變通常具有低增殖潛力，手術(shù)切除后具有治愈的可能性。II級(jí)腫瘤通常是浸潤(rùn)性的，并且容易復(fù)發(fā)，盡管它們的增殖活性仍然相對(duì)較低。II級(jí)腫瘤可能隨著時(shí)間的推移發(fā)展為更高級(jí)別的病變，并在組織學(xué)上表現(xiàn)出細(xì)胞學(xué)不典型性，其特征是核的形狀、大小或色素沉著異常(圖1.2)。

高級(jí)別病變?yōu)?/span>WHO III-IV級(jí)。III級(jí)膠質(zhì)瘤與較低級(jí)別病變的區(qū)別在于，其存在間變性(指細(xì)胞分化喪失并回歸到更原始的表型)[the presence of anaplasia (which refers to a loss of cellular differentiation and regression to a more primitive phenotype)]、核不典型性和顯著的有絲分裂活性(圖1.3)。III級(jí)病變患者通常接受放療或化療作為治療的一部分。

除了上述特征外，IV級(jí)病變的進(jìn)一步特征是壞死區(qū)域和血管改變，特別是微血管增生(圖1.4)，在顯微鏡下可以看到內(nèi)皮或血管的異常分層，具有腎小球樣外觀。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤尤其值得注意的是表現(xiàn)出假性柵欄樣壞死（pseudopalisading necrosis）(圖1.5)，這是腫瘤細(xì)胞聚集在不規(guī)則壞死區(qū)域邊緣的一個(gè)標(biāo)志性特征。IV級(jí)腫瘤通常進(jìn)展迅速，并伴有致命的結(jié)局。

高級(jí)別膠質(zhì)瘤的一個(gè)決定性特征是其彌漫性侵襲性，腫瘤細(xì)胞在顯微鏡下延伸到肉眼可見的腫瘤邊界之外。這種生長(zhǎng)模式具有重要的臨床后果，這將在治療方法一節(jié)中進(jìn)一步討論。

圖1.2間變性星形細(xì)胞瘤的細(xì)胞多形性(蘇木精和伊紅，200x)

圖1.3間變性星形細(xì)胞瘤的有絲分裂圖(蘇木精和伊紅，200x)

圖1.4膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的微血管增殖(蘇木精和伊紅，100倍)

圖1.5膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的柵欄樣壞死。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的柵欄樣壞死特征的低倍鏡(蘇木精和伊紅，40倍)。注意粉紅色壞死區(qū)周圍密集的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。b柵欄樣壞死高倍放大圖(蘇木精和伊紅，100倍)

1.3.1膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤值得一提的一個(gè)顯著特征是其在顯微鏡下的異質(zhì)性外觀，無(wú)論是在同一腫瘤內(nèi)還是在不同病變之間。一些腫瘤是多形性的，而另一些可能是單形性的;有些具有易于識(shí)別的星形細(xì)胞特征，而另一些則分化很差，很難判斷細(xì)胞的起源。某些腫瘤的特征可能是存在小細(xì)胞、原始神經(jīng)元細(xì)胞、雙細(xì)胞(腫脹的反應(yīng)性星形細(xì)胞，具有豐富的玻璃狀、粉紅色的細(xì)胞質(zhì)，將細(xì)胞核推向細(xì)胞周圍)、多核巨細(xì)胞、顆粒細(xì)胞或具有泡沫細(xì)胞質(zhì)的脂化細(xì)胞。繼發(fā)性結(jié)構(gòu)如神經(jīng)元周圍衛(wèi)星癥或基底下和室管膜下聚集也常見。然而，一般來(lái)說(shuō)，所有腫瘤都表現(xiàn)出高級(jí)別的細(xì)胞增生和明顯的間變，并且必須存在壞死和/或微血管增生。IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在組織學(xué)上幾乎與IDH野生型病變相同，除了柵欄樣壞死似乎不那么普遍。

1.3.2間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤

在組織學(xué)上，高級(jí)別少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤可進(jìn)一步與星形細(xì)胞腫瘤區(qū)分開來(lái)，因?yàn)槠浼?xì)胞具有小而圓的核，周圍環(huán)繞著未染色的細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞邊界劃分清楚，細(xì)胞突很少，導(dǎo)致特征性的“煎蛋（fried egg）”外觀(圖1.6)。這些腫瘤還往往包含微妙的分支毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，產(chǎn)生經(jīng)典的“鐵絲網(wǎng)（chicken wire）”模式。與低級(jí)別少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤一樣，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤在組織學(xué)上通常含有鈣沉積(圖1.7)。與其他惡性膠質(zhì)瘤一樣，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤也可能以存在繼發(fā)性結(jié)構(gòu)為特征，如神經(jīng)元周圍衛(wèi)星病，腫瘤細(xì)胞聚集在神經(jīng)元周圍(常見于皮質(zhì)浸潤(rùn)區(qū)域)，以及腦膜下和血管周圍聚集，腫瘤細(xì)胞分別聚集在腦膜表面以下和皮層小血管周圍。

圖1.6少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤“煎蛋”細(xì)胞特征(蘇木精和伊紅，100倍)

圖1.7少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的鈣化區(qū)域(蘇木精和伊紅，200x)

圖1.8彌漫中線膠質(zhì)瘤:蘇木精和伊紅染色的中線活檢(100x);b免疫組織化學(xué)顯示H3K27M突變蛋白有明顯的核染色(100倍)

1.3.3彌漫中線膠質(zhì)瘤(Diffuse Midline Glioma)

彌漫中線膠質(zhì)瘤顧名思義，在顯微鏡下呈彌漫性浸潤(rùn)。這些腫瘤浸潤(rùn)灰質(zhì)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞通常小而單形，但也可以大而多形(圖1.8)。這些病變通常表現(xiàn)為星形細(xì)胞型，但也可表現(xiàn)為少突膠質(zhì)型。一般來(lái)說(shuō)，它們具有與WHO IV級(jí)相一致的特征。少數(shù)腦橋變異體(以前稱為DIPG)可能表現(xiàn)出與較低級(jí)別相對(duì)應(yīng)的組織學(xué)特征，但只要腫瘤的遺傳特征與彌散性中線膠質(zhì)瘤一致，這就不會(huì)改變預(yù)后。

1.4影像學(xué)和影像組學(xué)特征

神經(jīng)影像學(xué)在所有膠質(zhì)瘤的診斷和制定治療計(jì)劃中起著關(guān)鍵作用。計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)都是可以接受的成像方式，可以幫助診斷，盡管因?yàn)?/span>MRI更敏感是首選的檢測(cè)方法，并且在處理CT掃描不清楚顯示的較小或較低級(jí)別腫瘤時(shí)可以提供優(yōu)勢(shì)。MRI的高分辨率還可以更好地顯示病變細(xì)節(jié)和周圍解剖結(jié)構(gòu)，這在處理某些部位的病變時(shí)特別有用，對(duì)手術(shù)計(jì)劃至關(guān)重要。對(duì)于有MRI禁忌證(如心臟起搏器)的患者，CT是一種合適的替代方案。

存在其他成像方式來(lái)補(bǔ)充傳統(tǒng)的MRI和CT所提供的信息。彌散加權(quán)磁共振成像(DWI)可以繪制水分子的受限運(yùn)動(dòng)，最常用于急性中風(fēng)，作為一種額外的工具，可以支持惡性膠質(zhì)瘤的診斷和治療反應(yīng)的評(píng)估。彌散張量成像(Diffusion tensor imaging, DTI)是一種從DWI發(fā)展而來(lái)的分析技術(shù)，已被研究用于區(qū)分高級(jí)別膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移病變以及白質(zhì)束模型的潛力，這可能有助于更細(xì)致的手術(shù)計(jì)劃。磁共振波譜(MRS)是另一種已被證明對(duì)惡性膠質(zhì)瘤評(píng)估有用的成像方式，特別是用于確定疾病的真實(shí)進(jìn)展與治療后的假進(jìn)展。該方法測(cè)量組織中各種代謝物的濃度，并利用腦腫瘤通常表現(xiàn)出與正常腦組織不同的代謝譜這一事實(shí)，某些信號(hào)(例如膽堿，被認(rèn)為反映了膜轉(zhuǎn)換增加)的相對(duì)放大。還有其他成像技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和磁共振灌注成像，已經(jīng)在惡性膠質(zhì)瘤中進(jìn)行了探索，因?yàn)樗鼈冇锌赡苤笇?dǎo)初始治療計(jì)劃，并有助于區(qū)分疾病復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展或治療性壞死。

與低級(jí)別膠質(zhì)瘤相比，高級(jí)別膠質(zhì)瘤通常較大，對(duì)比度增強(qiáng)明顯，這表明血腦屏障破壞和血管通透性增加。增強(qiáng)可能是片狀和不一致的，在CT掃描上可以被低密度的中心區(qū)域打斷，這通常代表壞死的核心。與低級(jí)別膠質(zhì)瘤不同，惡性膠質(zhì)瘤也經(jīng)常被明顯的腦水腫包圍，在T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR) MRI序列上可以看到腫瘤周圍的高強(qiáng)度(圖1.9a) 。

圖1.9膠質(zhì)母細(xì)胞瘤MRI。T1磁共振成像顯示環(huán)形增強(qiáng)。b T2/FLAIR MRI顯示腫瘤周圍明顯水腫。

1.4.1星形細(xì)胞瘤

在MRI上，高級(jí)別星形細(xì)胞瘤通常在T1加權(quán)圖像上表現(xiàn)為低信號(hào)，而在T2加權(quán)圖像上表現(xiàn)為高信號(hào)。間變性星形細(xì)胞瘤可表現(xiàn)為不同的對(duì)比增強(qiáng)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通常表現(xiàn)為形狀不規(guī)則的環(huán)狀增強(qiáng)腫塊，核心壞死，病灶周圍水腫(圖1.9b) 。與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相比，IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可能表現(xiàn)出較少的對(duì)比增強(qiáng)或水腫和更多的囊性成分。通常沒有明顯的中央壞死區(qū)域，由于腫瘤生長(zhǎng)速度較慢，診斷時(shí)腫瘤可能較大。

1.4.2少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤

間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤常表現(xiàn)為瘤內(nèi)微鈣化和囊腫(圖1.10)。也可以看到腫瘤內(nèi)出血和壞死區(qū)域，這些都導(dǎo)致了成像上的不同外觀。通常存在對(duì)比增強(qiáng)，可以從分布不均到分布均勻，但不需要存在于診斷中().  Contrast-enhancement is   often present and can vary from patchy to uniform but does not need to be present for the   diagnosis )。總體而言，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤在MRI上比低級(jí)別的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤更頻繁地表現(xiàn)出對(duì)比增強(qiáng)(根據(jù)一項(xiàng)對(duì)75名患者的研究，70%的III級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤對(duì)20%的II級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤)。

1.4.3彌漫中線膠質(zhì)瘤

彌漫中線膠質(zhì)瘤在MRI T1加權(quán)上呈低信號(hào)，在T2加權(quán)上呈高信號(hào)(圖1.11)。與其他高級(jí)別膠質(zhì)瘤一樣，可能存在對(duì)比增強(qiáng)、壞死和/或出血。

圖1.10間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的MRI。a對(duì)比增強(qiáng)前T1 MRI。注意腫瘤腫塊內(nèi)亮的/高信號(hào)灶，表示出血;b對(duì)比增強(qiáng)后T1 MRI。注意不均勻增強(qiáng)和瘤內(nèi)囊腫;c病變?cè)赥2 FLAIR MRI上顯示明亮。注意腫瘤位于額葉，常見于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。

圖1.11彌漫中線膠質(zhì)瘤的T2 FLAIR MRI。注意腫瘤位于腦干中線位置。

1.5臨床表現(xiàn)

由于其更具進(jìn)襲性，惡性膠質(zhì)瘤通常病程較短，癥狀持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，而不是低級(jí)別腫瘤的特征。癥狀可由腫瘤直接破壞腦實(shí)質(zhì)引起;也可能是由于腫瘤相關(guān)的水腫和腫塊占位效應(yīng)，導(dǎo)致腦積水。

1.5.1顱內(nèi)壓增高

惡性膠質(zhì)瘤患者常表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高的體征和癥狀。顱內(nèi)壓是由顱骨的內(nèi)容物決定的，它由三個(gè)部分組成:腦、血液和腦脊液。任何一個(gè)隔間的增加都需要其他隔間的補(bǔ)償;然而，顱骨是固定的，只能在顱內(nèi)壓開始升高之前進(jìn)行一定程度的補(bǔ)償。因此，腦腫瘤患者顱內(nèi)壓升高可能是由腫瘤本身的腫塊、周圍水腫或腦室系統(tǒng)受壓或阻塞導(dǎo)致腦脊液流動(dòng)中斷而引起的腦積水引起的。具體癥狀取決于顱內(nèi)壓升高的速度。頭痛是顱內(nèi)壓升高的常見表現(xiàn)，是三分之一腦腫瘤患者的主要癥狀。疼痛源于對(duì)脈管系統(tǒng)、硬腦膜和一些顱神經(jīng)的壓力。與腦腫瘤相關(guān)的頭痛可能是體位性的，躺下或早晨醒來(lái)時(shí)更嚴(yán)重。彎腰或咳嗽也會(huì)加重病情，這會(huì)進(jìn)一步提高顱內(nèi)壓。它們可能局限于病變的一側(cè)，但也可能是雙顳部的。顱內(nèi)壓升高引起的頭痛常伴有惡心和/或嘔吐，患者可報(bào)告嘔吐可暫時(shí)緩解疼痛。

顱內(nèi)壓升高的更緊急征象是精神狀態(tài)改變或意識(shí)喪失。當(dāng)顱內(nèi)壓嚴(yán)重升高時(shí)，患者會(huì)迅速失代償——僅僅再增加一點(diǎn)就足以使人從警覺到昏迷。顱內(nèi)壓升高最可怕的并發(fā)癥是疝出，這可能導(dǎo)致昏迷和死亡。

1.5.2局灶性神經(jīng)功能障礙

腦腫瘤患者可表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能障礙，根據(jù)腫瘤部位的不同，有特定的體征。額葉損傷可產(chǎn)生認(rèn)知或行為癥狀，如執(zhí)行功能紊亂、人格改變和情緒波動(dòng)。如果錐體束的任何部分受到影響，可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)無(wú)力，并且通常是進(jìn)行性的。例如，累及丘腦的彌漫性中線膠質(zhì)瘤通常表現(xiàn)為偏癱。顳葉受損傷可導(dǎo)致接受性和表達(dá)性語(yǔ)言處理的損傷。視覺通路(橫跨顳葉、頂葉或枕葉)受累可產(chǎn)生視野缺損。尤其是腦橋的彌漫中線膠質(zhì)瘤患者可能表現(xiàn)為腦干功能障礙或多種顱神經(jīng)病變的典型三聯(lián)征，長(zhǎng)束癥狀如反射亢進(jìn)或陣攣，以及共濟(jì)失調(diào)(signs of brainstem dysfunction or the classic triad of multiple cranial neuropathies, long tract signs such as hyperreflexia or clonus, and ataxia)。

1.5.3癲癇發(fā)作

癲癇發(fā)作常見于位于大腦前葉皮層的腫瘤，其中包括星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。癲癇發(fā)作是腦星形細(xì)胞瘤患者最常見的癥狀，占所有患者的50 - 75% 。多達(dá)一半的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者是在癲癇發(fā)作后被診斷出來(lái)的。大約三分之二的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者也會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中高達(dá)90%的患者會(huì)在其病程的某個(gè)階段經(jīng)歷癲癇發(fā)作。雖然癲癇發(fā)作是低級(jí)別腫瘤中更常見的癥狀，可能是由于其生長(zhǎng)速度較慢，但它們?nèi)匀皇歉呒?jí)別腫瘤的常見臨床特征。

與腦腫瘤相關(guān)癲癇發(fā)作可能表現(xiàn)為局灶性或全局性，但實(shí)際上所有癲癇發(fā)作都是局灶性的，這反映了腫瘤在大腦中的位置。全身性癲癇發(fā)作代表局灶性癲癇發(fā)作經(jīng)歷了二次泛化，這在臨床上可能具有挑戰(zhàn)性。癲癇發(fā)作診斷學(xué)隨腫瘤位置的不同而不同。新發(fā)作的癲癇發(fā)作在成年期是可疑的腦腫瘤，應(yīng)及時(shí)隨訪影像學(xué)。

1.6治療方法

1.6.1手術(shù)干預(yù)

手術(shù)切除是治療幾乎所有新診斷的惡性膠質(zhì)瘤的重要組成部分。手術(shù)可以為明確診斷提供組織，減少腫瘤體積，從而減少腫瘤腫塊占位效應(yīng)引起的癥狀，并在必要時(shí)為患者進(jìn)行輔助治療做好準(zhǔn)備。

然而，手術(shù)并不能治愈疾病:對(duì)于高級(jí)別膠質(zhì)瘤，即使在肉眼腫瘤完全切除的情況下，顯微鏡下的腫瘤細(xì)胞仍然存在并廣泛浸潤(rùn)到周圍的大腦中，有時(shí)延伸到腫瘤感知邊緣以外2cm。換句話說(shuō)，由于惡性膠質(zhì)瘤的內(nèi)在特性，完全切除是不可能的。手術(shù)切除的其他限制包括涉及重要功能區(qū)皮層(控制語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)或感覺能力的區(qū)域)或腦干結(jié)構(gòu)，手術(shù)干預(yù)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾。彌漫中線膠質(zhì)瘤因此常常不能手術(shù)。然而，所有其他惡性膠質(zhì)瘤患者應(yīng)盡可能進(jìn)行最大限度的手術(shù)切除。研究表明，手術(shù)切除程度越大，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期越長(zhǎng)，一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，切除腫瘤體積至少98%的患者比切除程度較小的患者的中位生存期長(zhǎng)4個(gè)月。在手術(shù)完全不可能的情況下，立體定向活檢是做出明確診斷的另一種選擇(圖1.12)。

多年來(lái)，為了提高腦腫瘤切除神經(jīng)外科手術(shù)的準(zhǔn)確性和安全性，已經(jīng)開發(fā)了許多技術(shù)。惡性膠質(zhì)瘤由于其前面提到的邊界不明確和浸潤(rùn)性生長(zhǎng)模式而提出了特殊的挑戰(zhàn)。目前的神經(jīng)外科手術(shù)主要由無(wú)框架立體定向?qū)Ш揭龑?dǎo)，使用復(fù)雜的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，在高分辨率橫斷面成像研究中重建的三維模型中，將單個(gè)患者的解剖地標(biāo)與這些相同的地標(biāo)進(jìn)行術(shù)中記錄。然后，相機(jī)或探測(cè)器與探針配對(duì)，可以用來(lái)追蹤這些地標(biāo)的位置，以及術(shù)中與這些地標(biāo)相關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)的位置。然而，盡管無(wú)框架立體定向在神經(jīng)外科中已經(jīng)變得司空見慣，但這種方法并非沒有弱點(diǎn)，可以說(shuō)最重要的是缺乏真正的實(shí)時(shí)術(shù)中指導(dǎo)。雖然該技術(shù)中采用的重建模型具有出色的分辨率，但它們是患者神經(jīng)解剖學(xué)的靜態(tài)表示，直到手術(shù)時(shí)刻，因此在開始切除之前具有最大的準(zhǔn)確性。隨著手術(shù)的進(jìn)展，由此產(chǎn)生的腦移位導(dǎo)致神經(jīng)導(dǎo)航的準(zhǔn)確性降低。術(shù)中MRI、CT和超聲越來(lái)越受歡迎，在這方面比無(wú)框架立體定向?qū)Ш礁袃?yōu)勢(shì)。優(yōu)先定位于惡性組織區(qū)域的熒光劑也被研究作為提高腫瘤切除安全性和有效性的手段。這一策略將在新的治療方式一節(jié)中進(jìn)一步討論。最后，對(duì)于腫瘤位于言語(yǔ)皮層區(qū)域的一部分患者，清醒開顱術(shù)與語(yǔ)言或感覺運(yùn)動(dòng)映射可以作為其他導(dǎo)航策略的有用輔助，在保留神經(jīng)功能的同時(shí)最大化切除范圍。

圖1.12良惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療的基本算法。

1.6.2化療和放療

放射治療是惡性膠質(zhì)瘤治療的重要組成部分，是手術(shù)治療的重要而有效的輔助手段。腦腫瘤研究組進(jìn)行的兩項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)證明了放療在延長(zhǎng)惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者生存期方面的有效性，這也是目前放療廣泛應(yīng)用于這些腫瘤治療的部分原因。放射治療的目標(biāo)是向腫瘤提供集中劑量的輻射，同時(shí)盡量減少對(duì)相對(duì)正常大腦鄰近區(qū)域的輻射量。對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，在手術(shù)的基礎(chǔ)上加上放療可以延長(zhǎng)生存期長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月。對(duì)于幾乎不可能手術(shù)切除的彌漫中線膠質(zhì)瘤，放療是主要的治療方法。

多年來(lái)，尚未確定化療在惡性膠質(zhì)瘤治療中的作用，多項(xiàng)研究的結(jié)果不一致。然而，1993年發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)3000多名患者的大型薈萃分析是第一批表明輔助化療延長(zhǎng)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者生存期的研究之一，從那時(shí)起，進(jìn)行了更多的臨床試驗(yàn)，顯示了明確的生存獲益證據(jù)。近年來(lái)，輔助化療已成為惡性膠質(zhì)瘤治療中越來(lái)越重要的工具。

替莫唑胺是目前惡性膠質(zhì)瘤患者首選的化療藥物，因?yàn)樗c之前的一線藥物亞硝基脲相比療效相似，但毒性更低。在一項(xiàng)573例新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的研究中，他們被分配接受單獨(dú)放療或放療加伴隨和輔助的替莫唑胺，放療和化療聯(lián)合治療組的中位生存期為14.6個(gè)月，而單獨(dú)放療組的中位生存期為12.1個(gè)月。此外，接受兩種輔助治療的患者的兩年生存率為26.5%，而僅接受放療的患者的兩年生存率為10.4%。

化療的其他選擇包括切除后通過(guò)植入腫瘤床的晶片局部遞送卡莫司汀（via wafers implanted into the tumor bed post-resection）。在這種方法中，化療藥物在幾周內(nèi)逐漸釋放到周圍組織中。一項(xiàng)針對(duì)240例新診斷的惡性膠質(zhì)瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，這種方法將中位生存期從11.6個(gè)月增加到13.9個(gè)月。

某些基因改變可能與化療反應(yīng)的增加或減少有關(guān)。一個(gè)重要的例子是MGMT啟動(dòng)子甲基化，它存在于大約一半的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中。MGMT編碼一種DNA修復(fù)酶，可以從DNA中去除烷基和甲基，從而對(duì)替莫唑胺等烷基化和甲基化化療藥物產(chǎn)生相對(duì)抗性。MGMT啟動(dòng)子的高甲基化導(dǎo)致基因靜默和低水平表達(dá)，從而增加對(duì)替莫唑胺的敏感性和更好的預(yù)后。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在同時(shí)接受替莫唑胺和放療的患者中，MGMT啟動(dòng)子甲基化的患者的中位總生存期為21.7個(gè)月，而沒有MGMT啟動(dòng)子甲基化的患者的中位總生存期為12.7個(gè)月。

另一個(gè)對(duì)治療反應(yīng)具有重要意義的遺傳變化是1p/19q編碼，這是低級(jí)別和高級(jí)別少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的標(biāo)志。這些腫瘤對(duì)甲基芐肼、洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿化療(PCV)的敏感性早就為人所知，大約三分之二的間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤對(duì)這種方案的治療有持久的反應(yīng)。最近的研究表明，這種化學(xué)敏感性似乎與1p/19q密碼缺失的存在特別相關(guān)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在1p/ 19qcodd少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者中，放射治療中添加PCV使中位生存期從7.3年增加到14.7年。在同一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)1p/19q編碼的腫瘤患者在接受放療和PCV治療時(shí)比沒有編碼的腫瘤患者的生存時(shí)間更長(zhǎng)(分別為14.7年和2.6年)。

1.6.2.1基于腫瘤類型的輔助治療方案

目前惡性膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療通常包括手術(shù)切除后放療和化療的組合。如前所述，手術(shù)是幾乎所有惡性膠質(zhì)瘤治療模式的關(guān)鍵部分;然而，手術(shù)輔助劑可能因病變類型而異。表1.2顯示了不同類型惡性膠質(zhì)瘤的治療方案。

表1.2惡性膠質(zhì)瘤的治療方案

對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，標(biāo)準(zhǔn)的治療方法是最大限度的安全手術(shù)切除，然后輔以替莫唑胺或卡莫司汀片進(jìn)行放療。放療劑量為60格瑞(Gy)，分30次給量，持續(xù)6周。放療時(shí)同時(shí)使用替莫唑胺超過(guò)42天。放療后4周開始，輔助化療在每28天周期的第1-5天進(jìn)行，共6個(gè)周期。

手術(shù)切除后，間變性星形細(xì)胞瘤患者可同時(shí)接受替莫唑胺輔助放療或單獨(dú)接受替莫唑胺輔助放療。間變性少突膠質(zhì)膠質(zhì)瘤術(shù)后可采用以下治療方案進(jìn)行治療:單獨(dú)放療、替莫唑胺或PCV，術(shù)后伴或不伴放療，放療聯(lián)合替莫唑胺和輔助放療，或放療加輔助放療單獨(dú)替莫唑胺。

彌漫中線膠質(zhì)瘤不同于其他惡性膠質(zhì)瘤，由于其敏感的位置，幾乎總是排除手術(shù)切除。在這些患者中，放療是其治療策略的支柱，標(biāo)準(zhǔn)治療包括在6周內(nèi)進(jìn)行總劑量約為60 Gy的外部射束放射治療。雖然替莫唑胺在治療其他類型的惡性膠質(zhì)瘤中發(fā)揮著重要作用，但其在彌漫中線膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用研究結(jié)果令人失望，沒有顯著改善預(yù)后。

1.6.3新的治療方式

惡性膠質(zhì)瘤的治療仍然是一個(gè)非?；钴S的研究領(lǐng)域。雖然在過(guò)去的幾十年里，放療和化療的進(jìn)步已經(jīng)產(chǎn)生了實(shí)質(zhì)性的改善，但仍有許多工作要做。最近的研究集中在改進(jìn)現(xiàn)有療法的方法上，比如手術(shù)輔助療法或更有效的藥物管理途徑，以及新的治療模式。鑒于新出現(xiàn)的分子和遺傳信息，利用這些發(fā)現(xiàn)的靶向治療正在承擔(dān)一個(gè)令人興奮的新角色。

熒光劑（Fluorescent agents）正在成為神經(jīng)膠質(zhì)瘤手術(shù)中越來(lái)越常見的視覺輔助手段。手術(shù)切除是大多數(shù)惡性膠質(zhì)瘤治療的基礎(chǔ)，已知更大程度的切除與更好的結(jié)果相關(guān)。然而，這些腫瘤彌漫性浸潤(rùn)，邊界不明確，術(shù)中識(shí)別腦腫瘤界面可能具有挑戰(zhàn)性。此外，雖然最大限度的手術(shù)切除一直是目標(biāo)，但保護(hù)健康的大腦和避免過(guò)度的神經(jīng)功能障礙也是一個(gè)優(yōu)先事項(xiàng)。術(shù)中使用熒光劑來(lái)幫助實(shí)時(shí)描繪腫瘤和正常大腦之間的邊界是一種旨在解決這一問(wèn)題的技術(shù)。廣泛使用的藥物包括熒光素鈉和5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)。熒光素鈉在光譜的黃綠色部分發(fā)出熒光，當(dāng)靜脈注射時(shí)，定位于血腦屏障破裂的區(qū)域。有趣的是，研究表明，它可以提供比釓增強(qiáng)MRI顯示的更多的腫瘤可視化。5-ALA是一種血紅蛋白前體蛋白，優(yōu)先被膠質(zhì)瘤細(xì)胞吸收并代謝成熒光卟啉，在紅光下呈藍(lán)色。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，與在白光下切除的患者相比，接受5-ALA手術(shù)切除的患者有更大的完全切除的可能性和更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期。

化療藥物和其他治療藥物的新給藥途徑是一個(gè)越來(lái)越受關(guān)注的領(lǐng)域，因?yàn)橛捎谘X屏障的不可穿透性，藥物遞送的限制繼續(xù)對(duì)最大限度地有效治療構(gòu)成障礙。對(duì)流增強(qiáng)給藥(Convectionenhanced delivery，CED)就是這樣一種方法，藥物通過(guò)輸注導(dǎo)管繞過(guò)血腦屏障直接輸送到大腦的目標(biāo)區(qū)域。由于擔(dān)心全身毒性，這種給藥方式允許給藥濃度更高的藥物。CED依賴于整體流動(dòng)而不是擴(kuò)散，并產(chǎn)生壓力梯度，導(dǎo)致更大的組織穿透和更大的分布體積。與此同時(shí)，靶區(qū)域外濃度的急劇下降限制了對(duì)周圍大腦的毒性，這一特性在治療位于腦干等敏感區(qū)域的腫瘤時(shí)特別有用。

聚焦超聲是近年來(lái)引起關(guān)注的另一種藥物給藥途徑。在這種微創(chuàng)方法中，使用低強(qiáng)度超聲波誘導(dǎo)血腦屏障的短暫破壞，在MRI上表現(xiàn)為術(shù)后對(duì)比增強(qiáng)。除了它們?cè)谧畲蠡F(xiàn)有化療藥物有效性方面的價(jià)值外，這些替代的遞送模式可能在確定分子水平上靶向腫瘤細(xì)胞的新療法的有效性方面也起著重要作用，這將在下文中討論。

隨著人們對(duì)惡性膠質(zhì)瘤及其發(fā)病機(jī)制的分子和遺傳變化的了解越來(lái)越多，直接針對(duì)被認(rèn)為對(duì)腫瘤進(jìn)展至關(guān)重要的改變和途徑的治療方法也越來(lái)越令人興奮。貝伐單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的人源化單克隆抗體，已被研究用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以其高度血管性而聞名。在復(fù)發(fā)性腫瘤中，貝伐單抗可以延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，同時(shí)減少腫瘤周圍水腫和糖皮質(zhì)激素需求。許多試驗(yàn)已經(jīng)探索了靶向治療的有效性，這些靶向治療針對(duì)多種其他被認(rèn)為促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和生存的分子，如EGFR、PDGF、mTOR、PI3K、PKC、c-Met、組蛋白去乙酰化酶、TGF-β，整合素和微管蛋白，只僅舉幾例。在彌漫性中線膠質(zhì)瘤中，H3K27M突變可能指向潛在的治療靶點(diǎn)，因?yàn)檫@種改變的普遍表達(dá)似乎表明它在腫瘤形成中起著重要作用。

與靶向治療有一些重疊之處，免疫治療在惡性膠質(zhì)瘤的治療中也越來(lái)越受到關(guān)注。這種新療法試圖利用免疫系統(tǒng)的力量來(lái)摧毀腫瘤細(xì)胞。rindopepimut等基于疫苗的療法，由膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中常見的EFGR變體編碼的肽組成，然后與載體蛋白結(jié)合以增強(qiáng)免疫原性，用于刺激針對(duì)攜帶相關(guān)突變的腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)?？鼓[瘤疫苗的其他潛在靶點(diǎn)包括在許多高級(jí)別膠質(zhì)瘤中普遍存在的IDH1突變。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(如納武單抗nivolumab或派姆單抗pembrolizumab)由于在治療某些腦轉(zhuǎn)移瘤方面的積極結(jié)果而引起了極大的興趣，盡管它們對(duì)原發(fā)性腦腫瘤的療效仍有待觀察?？贵w-藥物偶聯(lián)物可以為治療劑的精確遞送提供額外的選擇，抗體成分識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表達(dá)的特征突變蛋白，從而導(dǎo)致直接遞送伴隨藥物。

盡管有這些令人興奮的新進(jìn)展，許多靶向治療和免疫治療的研究迄今為止在惡性膠質(zhì)瘤的治療中顯示出有限的療效。這被認(rèn)為與多種因素有關(guān)，其中之一是由于血腦屏障導(dǎo)致的藥物輸送不足。靶向治療面臨的另一個(gè)障礙是惡性膠質(zhì)瘤的遺傳異質(zhì)性;通常，同一腫瘤內(nèi)的不同細(xì)胞具有不同的遺傳改變特征，只有具有相關(guān)靶點(diǎn)的細(xì)胞才能預(yù)期對(duì)治療有反應(yīng)(。然而，正如正在進(jìn)行的圍繞CED和聚焦超聲的工作所證明的那樣，正在采取重大努力來(lái)解決這些局限性，并將這些創(chuàng)新的新治療策略轉(zhuǎn)化為患者更好的結(jié)果。

1.6.4癥狀管理

除了直接治療潛在的腫瘤外，腫瘤相關(guān)癥狀的管理是惡性膠質(zhì)瘤患者醫(yī)護(hù)的關(guān)鍵組成部分。糖皮質(zhì)激素用于治療腫瘤相關(guān)水腫，可用于有顱內(nèi)壓升高或神經(jīng)功能障礙證據(jù)的有癥狀患者。地塞米松因其礦物質(zhì)皮質(zhì)激素活性低而被廣泛使用。由于長(zhǎng)期使用類固醇與多種不良反應(yīng)有關(guān)，包括體重增加、骨質(zhì)疏松、高血糖、肌病、淋巴細(xì)胞減少和行為改變，治療通常只是暫時(shí)的。隨著患者臨床改善和/或準(zhǔn)備接受最終治療，劑量應(yīng)相應(yīng)逐漸減少。

出現(xiàn)癲癇發(fā)作的惡性膠質(zhì)瘤患者應(yīng)服用抗癲癇藥物。不誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P450酶的藥物(左乙拉西坦、拉莫三嗪、拉科酰胺、丙戊酸)比苯妥英或卡巴馬平等藥物更受歡迎[that do not induce hepatic cytochrome P450 enzymes (levetiracetam, lamotrigine, lacosamide, valproic acid) are preferred to agents such as phenytoin or carbemazpine, ]，因?yàn)楸酵子⒒蚩ò婉R平可以與化療藥物、某些靶向療法和地塞米松相互作用或改變其代謝( phenytoin or carbemazpine, which   can interact with or alter the metabolism of   chemotherapeutic agents, certain targeted therapies, and dexamethasone)。普遍的共識(shí)是，盡管可以在手術(shù)前使用抗癲癇藥物以降低術(shù)后癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于從未經(jīng)歷過(guò)癲癇發(fā)作的患者，沒有必要使用抗癲癇藥物作為預(yù)防措施。

靜脈血栓栓塞性疾病發(fā)生在約20-30%的惡性膠質(zhì)瘤患者中。依諾肝素預(yù)防可能有助于降低圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。確診的患者的靜脈血栓栓塞應(yīng)該用治療性抗凝治療。如果抗凝治療是禁忌證，例如由于最近開顱或腦出血，可以放置下腔靜脈過(guò)濾器，但在這些患者中，抗凝引起腫瘤內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于與下腔靜脈過(guò)濾器相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率較低。

1.7隨訪與預(yù)后

惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤無(wú)法治愈。最大治療后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的中位生存期為12-18個(gè)月，5年生存期小于5% 。間變性星形細(xì)胞瘤患者的中位生存期約為3年。即使在手術(shù)和輔助治療后，腫瘤經(jīng)常復(fù)發(fā)，所有III級(jí)間變性星形細(xì)胞瘤最終進(jìn)展為IV級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。最常見的復(fù)發(fā)部位是腫瘤瘤床的局部，這代表了手術(shù)切除后不可避免地留下的浸潤(rùn)性惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)。復(fù)發(fā)性疾病的治療選擇是有限的，并且在不同的患者之間差異很大。盡管一些患者可能從復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的重復(fù)手術(shù)切除、再程照射、化療和/或更新的靶向藥物(如貝伐單抗)中獲益，但對(duì)于復(fù)發(fā)性疾病尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

雖然低級(jí)別少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤可能在多年內(nèi)生長(zhǎng)緩慢，中位生存期為10-15年，但隨著時(shí)間的推移，幾乎所有的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤都會(huì)進(jìn)展為更高級(jí)別的病變。III級(jí)間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤預(yù)后較差，表現(xiàn)與高級(jí)星形細(xì)胞瘤相似，中位生存期為3 - 6年，但其預(yù)后最終仍略好于間變性星形細(xì)胞瘤。彌漫中線膠質(zhì)瘤的中位生存期約為1年，2年生存率低于10% 。

盡管有這些一般的模式，但與任何惡性腫瘤一樣，不同患者的結(jié)果可能不同。所有類型膠質(zhì)瘤的有利預(yù)后因素是診斷時(shí)年齡較小，功能狀態(tài)高(通過(guò)Karnofsky一般表現(xiàn)狀態(tài)量表測(cè)量)，切除程度較大，診斷時(shí)組織學(xué)分級(jí)較低。

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，壞死程度越大，預(yù)后越差，而MGMT啟動(dòng)子甲基化與預(yù)后較好相關(guān)，這是由于對(duì)烷基化和甲基化化療藥物的敏感性增加。IDH突變狀態(tài)是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和間變性星形細(xì)胞瘤的重要預(yù)后指標(biāo)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在接受手術(shù)和放療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，IDH突變型腫瘤的平均總生存期為27.1個(gè)月，而IDH野生型腫瘤的平均總生存期為11.3個(gè)月。對(duì)于間變性星形細(xì)胞瘤，IDH1-或IDH2突變狀態(tài)也與更有利的結(jié)果相關(guān);IDH野生型間變性星形細(xì)胞瘤在預(yù)后方面更接近于IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，甚至可能比IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤更糟糕。

同樣，對(duì)于間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q編碼狀態(tài)對(duì)預(yù)后有顯著影響。研究表明，與共缺失（codeletion）陰性腫瘤患者相比，1p/19q編碼缺失的間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的中位生存期更長(zhǎng)(分別為8.5年和3.7年)。眾所周知，編碼與對(duì)某些化療方案(如PCV)更有利的反應(yīng)有關(guān)，這可能有助于提高生存率。然而，一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，接受單獨(dú)放療時(shí)，存在和不存在1p/19q共缺失的患者的生存率存在差異，這表明共缺失與PCV化療反應(yīng)無(wú)關(guān)的更有利的預(yù)后相關(guān)（codeletion is associated with a more favorable prognosis   independent of response to PCV chemotherapy）。

1.8結(jié)論

惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤仍然是一種可怕的疾病，但隨著幾十年研究帶來(lái)的治療策略的進(jìn)步，受影響的患者的壽命比以往任何時(shí)候都長(zhǎng)。姑息治療的作用也越來(lái)越大，其目標(biāo)是盡量減少痛苦和提高生活質(zhì)量;在其他無(wú)法治愈的癌癥患者中，研究發(fā)現(xiàn)，早期引入姑息治療甚至可以延長(zhǎng)生存期。在世界范圍內(nèi)，研究人員正在繼續(xù)努力解開惡性膠質(zhì)瘤的分子和遺傳驅(qū)動(dòng)因素，并將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為對(duì)患者有意義的臨床益處，希望每一項(xiàng)新的研究都能讓我們更接近于找到治愈這種極具破壞力的疾病的方法。