原標題： IDH1突變作為繼發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤的分子標記物及預測因子

膠質(zhì)母細胞瘤是最常見的惡性腦腫瘤，包括在短暫的臨床病史后迅速進展、且沒有惡性程度較低的前驅(qū)病變證據(jù)的原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤和從低度彌漫性或間變性星形細胞瘤緩慢地進展而來的繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。

不同膠質(zhì)母細胞瘤亞型構(gòu)成不同的疾病實體，影響不同年齡的患者，并通過不同的遺傳途徑發(fā)展。由于它們在組織學上通常難以區(qū)分，所以目前基于臨床資料區(qū)別原發(fā)性和繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。

如果膠質(zhì)母細胞瘤的診斷是在第一次活檢確定，而沒有預先存在惡性程度較低的前體病變的臨床或組織學證據(jù)，則認為是原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的診斷需要有先前低度或間變性星形細胞瘤的組織學證據(jù)。

在人群中，只有約5%的病例歸類為繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。但不能排除某些繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤由惡性程度較低的前驅(qū)病變迅速進展、逃避了臨床診斷從而被錯誤分類為原發(fā)性膠母的可能。

最近在對膠質(zhì)母細胞瘤中20,661個蛋白編碼基因的分析中發(fā)現(xiàn)了IDH1突變。有趣的是，許多攜帶IDH1突變的膠質(zhì)母細胞瘤具有繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的特征，并含有TP53突變。隨后的研究表明>70%的低級別星形細胞瘤、少突星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤攜帶有IDH1突變。IDH1突變在原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤，其他神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或其他器官部位的多種腫瘤中罕見或缺失。

Nobusawa S等進行目的為確定人群中膠質(zhì)母細胞瘤IDH1突變的頻率，并評估IDH1突變鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的靈敏度的一項研究，文章發(fā)表在2009年的 《Cancer Res》上。同時還評估了與IDH1相關的IDH2基因的突變，最近報道大約在4%～8%的低級別和間變性星形細胞瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤中發(fā)生突變，但在我們分析的138個原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤或13個繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤中沒有一個發(fā)生突變。

材料與方法

共納入407例膠質(zhì)母細胞瘤患者，來自此前瑞士蘇黎世州的一項研究。平均年齡59.5±13.9歲，男女比例為1.4：1。其中原發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤377例，繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤30例。納入了203例患者的數(shù)據(jù)進行生存分析，這些患者接受了相似的、最大限度的手術切除治療，然后進行放療（通常為2-Gy，總劑量為60-Gy）。

結(jié)果

膠質(zhì)母細胞瘤中的IDH1突變：在407例膠質(zhì)母細胞瘤中，36例（8.8%）含有IDH1突變。所有突變均位于132位氨基酸殘基，所有IDH1突變均為雜合子（圖1）。367個膠質(zhì)母細胞瘤中無一例含有IDH2突變。

攜帶IDH1突變的膠質(zhì)母細胞瘤患者明顯比無IDH1突變的患者年輕（平均47.9歲vs60.6歲；P<0.0001；表1）。 IDH1突變患者從首次臨床癥狀到膠質(zhì)母細胞瘤診斷的平均時間（平均15.2個月）明顯長于無IDH1 突變患者（3.9個月；P=0.0003；表1）。IDH1突變的膠質(zhì)母細胞瘤患者的平均生存時間為27.1個月，明顯長于無IDH1突變的患者（11.3個月；P<0.0001，log-rank檢驗；圖2）。調(diào)整年齡和性別后的多變量分析證實IDH1突變的存在與更長的生存期顯著相關（表1）。

13例有IDH1突變的病例（3例原發(fā)和10例繼發(fā)）中，獲得瘤周正常腦組織（10例）或外周血標本（3例）未發(fā)現(xiàn)IDH1突變，表明IDH1突變僅存在于腫瘤組織。

IDH1突變及其他的基因改變：將本研究中發(fā)現(xiàn)的DH1突變與之前報道的其他基因改變（TP53突變、EGFR擴增、p16INK4a純合缺失、PTEN突變、LOH 10q、LOH 1p和LOH 19q）相關聯(lián)。具有IDH1突變的膠質(zhì)母細胞瘤也頻有TP53突變和LOH 19q；而沒有IDH1突變的膠質(zhì)母細胞瘤常表現(xiàn)為EGFR擴增（表1）。IDH1突變與TP53突變、LOH 19q之間存在顯著的相關性（P<0.0001），而IDH1突變與EGFR擴增之間存在顯著的負相關性（P=0.005）。

IDH1突變的膠質(zhì)母細胞瘤患者比EGFR擴增的患者（60.9歲；圖3）年輕（平均47.9歲）。

在臨床診斷為繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的大多數(shù)（22/30，73.3%）患者中觀察到IDH1突變，但在診斷為原發(fā)性的膠質(zhì)母細胞瘤中很則少見（14/377，3.7%；P<0.0001；表2）。IDH1突變作為鑒別繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤與原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的分子標志物的敏感性為22/30例（73.3%）、特異性為363/377例（96.3%）。

例外的是14例IDH1突變的膠質(zhì)母細胞瘤，臨床診斷為原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。這些患者明顯比沒有IDH1突變的患者年輕，且表現(xiàn)出更長的臨床病史（平均28.8對3.8個月：P<0.0001），有頻繁的TP53突變（75%對27%；P=0.0009）和缺乏EGFR擴增（0%對35.4%；P=0.0033；表2）。因此，他們的臨床和基因譜與繼發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤相似。相反，有8例膠質(zhì)母細胞瘤無IDH1突變，但臨床診斷為繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。

診斷為原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的IDH1突變陽性患者的平均生存期為30個月，明顯長于IDH1突變陰性的患者（11.3個月；P<0.0001；表2）；但與診斷為繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的IDH1突變陽性患者的生存期無差異（23.8個月；P= 0.4971）。

討論

1940年由Hans-Joachim Scherer首先提出的原發(fā)性和繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的概念區(qū)別。

在原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤中：LOH 10p（47%對8%）、EGFR擴增（36%對8%）和PTEN突變更頻繁。繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的遺傳特征是頻繁的TP53突變（28%對65%）、LOH 19q（6%對54%）和LOH 22q（41%對82%）；然而，這些基因改變都不能將這些膠質(zhì)母細胞瘤亞型分開。本研究顯示IDH1突變是繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的一個非?？煽康姆肿訕擞?，單獨使用IDH1突變作為分子標記，大多數(shù)膠質(zhì)母細胞瘤（95%）可被正確分類為原發(fā)性或繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。

例外情況是一些罕見的膠質(zhì)母細胞瘤，IDH1突變陽性但臨床診斷為原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤（14例，3.7%）。他們的臨床和遺傳學特征與繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤相似，即年齡小、生存期長、TP53突變頻繁、無EGFR擴增（表2），表明其中至少有一部分實際上可能是繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤，從臨床診斷中逃避了惡性程度較低的前體病變迅速進展而來。

然而，這些發(fā)現(xiàn)的分子機制仍不清楚。

總之，本研究強烈提示IDH1突變是更有利臨床結(jié)果的重要預測因子，并構(gòu)成繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的高選擇性分子標記。

IDH1突變的具體位點（均在132位密碼子）使得這種分子標記成為常規(guī)診斷程序非常有用的一部分。

展望：原發(fā)性和繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的區(qū)別可能不會影響近期的治療管理決策。然而，它在臨床試驗中是一個至關重要的因素，未來的研究可能會揭示：由于它們的基因譜不同，這些膠質(zhì)母細胞瘤亞型對治療的反應也可能存在顯著差異。

本文由唐都醫(yī)院膠質(zhì)瘤中心胡焱編譯，王樑教授審校；并授權神外前沿轉(zhuǎn)載；

Ref:Nobusawa S, Watanabe T, Kleihues P, Ohgaki H. IDH1mutations as molecular signature and predictive factor of secondaryglioblastomas. Clin. Cancer Res. 2009, 15: 6002-7.