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許多傳統(tǒng)抗腫瘤藥物引起的心臟毒性已經(jīng)被廣泛研究，且已有專門的指南對這類問題作了明確推薦。然而，有關新型免疫療法的心臟毒性卻鮮有報道，且未引起足夠重視，更無相關指南制定處理意見。而在過去幾年中，隨著免疫檢查點抑制劑類藥物的不斷應用，其引起的心臟毒性也越來越多見，為此，本文對目前這類藥物的心臟不良反應狀況進行了回顧和總結，供臨床醫(yī)生參考。 免疫檢查點抑制劑引起心臟毒性的發(fā)生率有多高？基于世界衛(wèi)生組織（WHO）全球不良反應數(shù)據(jù)庫的分析顯示，在總共106 025例免疫檢查點抑制劑不良反應報告中，心臟不良反應占2.09%。而在所有心臟相關不良反應中，最多見的是心肌炎（14.1%），其次是心包病變（13.6%，包括心包炎、心包積液和心臟填塞）、傳導異常（6.86%）和應激性心肌?。?.72%）。 雖然心臟不良反應的總體發(fā)生率并不高，但其致死率卻很高。WHO藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)庫自2009年至2018年1月共報告了613例免疫檢查點抑制劑相關致死事件，其中，52例為心臟不良反應引起的死亡，有3例使用CTLA-4抑制劑，27例使用PD-1/PD-L1抑制劑，有22例是聯(lián)合用藥。 此外，心肌炎的致死率最高，在131例報告有心肌炎的患者中，有52例（39.7%）死亡。 對7家大型醫(yī)療中心的3545例接受免疫檢查點抑制劑治療的患者進行回顧分析后顯示，死亡率為0.6%，而心臟和神經(jīng)不良事件是主要原因。 免疫檢查點抑制劑的心臟不良反應（ADR）發(fā)生率 根據(jù)心臟毒性反應類型及程度的不同，患者的臨床表現(xiàn)也有所不同。心包炎患者可能出現(xiàn)心包疼痛，心肌炎引起的肺水腫會導致呼吸短促，心律失常則表現(xiàn)為心悸、先兆暈厥和暈厥。 為什么免疫檢查點抑制劑會導致心臟毒性？ 免疫檢查點抑制劑引起心臟毒性的確切機制目前還不完全清楚，但可能與對PD-1和CTLA-4的直接抑制作用有關。對PD-1缺失和CTLA-4基因敲除的小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，針對PD-1和CTLA-4軸的基因操作可能在致死性心肌炎的發(fā)生過程中起一定作用。 根據(jù)已有的研究，免疫檢查點抑制劑至少可以通過以下兩種途徑引起心肌炎： CTLA-4和PD-1通路介導的心臟免疫耐受遭到破壞 T細胞的增多在攻擊腫瘤細胞的同時，也使心臟遭受攻擊，因為腫瘤和心臟可能具有一些T細胞靶向的共同抗原 如何治療免疫檢查點抑制劑引起的心臟毒性？對于免疫檢查點抑制劑引起的心臟毒性，使用糖皮質激素能夠使50%的患者左室射血分數(shù)獲得改善。根據(jù)毒性反應類型的不同，推薦的用藥方案也不同。例如，孤立性心包病變患者可每日口服30 mg強的松，而爆發(fā)性心肌病變患者則需要每日靜脈注射1000 mg甲潑尼龍。 對于不伴有爆發(fā)性心肌炎的患者，也可以口服強的松，起始劑量為每日1~2mg/kg，之后可以逐漸減量。 如果激素治療無效，可以考慮使用其他免疫抑制劑治療，例如血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白、霉酚酸酯、他克莫司和英夫利西單抗。 免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的臨床診斷及處理方案 小 結 免疫檢查點抑制劑引起的心臟不良反應發(fā)生率約2%。其中，心肌炎最為多見，且致死率很高。 糖皮質激素是目前主要的治療藥物，可以使部分心臟毒性患者改善癥狀。激素治療無效的患者可以考慮使用免疫抑制劑。 未來需要心臟科、腫瘤科和免疫治療科醫(yī)生的共同努力，對免疫檢查點抑制劑相關的心臟毒性進行監(jiān)測、診斷和及時處理。目前在治療方面還缺少大量的證據(jù)支持。對患者進行心臟相關標志物檢測以及心電圖（EKG）和超聲心動圖隨訪有助早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性，降低死亡風險。 參考文獻 Upadhrasta S, Elias H, Patel K, Zheng L.Managingcardiotoxicity associated with immune checkpoint inhibitors.Chronic Dis TranslMed. 2019 Mar 21;5(1):6-14. 特瑞普利單抗（商品名：拓益，英文名：Toripalimab Injection）是君實生物自主研發(fā)的抗PD-1單抗，于2018年12月17日獲批上市，用于治療既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤。 |
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