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編者按：華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院董曉榮教授在本文中介紹了免疫治療不良反應(yīng)管理策略，以及臨床實(shí)踐和研究中的安全性考量。
CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑產(chǎn)生的irAE不盡相同。Meta分析發(fā)現(xiàn)CTLA4抑制劑irAE發(fā)生率高于PD-1/PD-L1抑制劑。阻斷CTLA-4的藥物不良反應(yīng)通常為多系統(tǒng)多器官自身免疫性疾病，阻斷PD-1通路的藥物不良反應(yīng)多為器官特異性自身免疫性疾病。CTLA-4與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合的不良反應(yīng)較單藥治療發(fā)生更早。 各個(gè)系統(tǒng)的irAE好發(fā)時(shí)間不盡相同，CTLA-4抑制劑的irAE更為嚴(yán)重。PD-1抑制劑的毒性出現(xiàn)時(shí)間順序依次為：肝臟毒性、肺炎、腸炎、甲減、甲亢、嚴(yán)重皮膚毒性。CTLA-4抑制劑的皮膚毒性出現(xiàn)最早，通常用藥2~3周即出現(xiàn)；胃腸道毒性通常用藥后5周左右出現(xiàn)，肝臟和內(nèi)分泌毒性通常在6~7周時(shí)出現(xiàn)。大部分的irAE是可逆的，其中胃腸和肝臟毒性緩解時(shí)間較快，內(nèi)分泌毒性事件需要的緩解時(shí)間最長。     （按住圖片可左右滑動(dòng)） 2017年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）發(fā)布了“免疫治療的毒性管理：ESMO臨床實(shí)踐診斷、治療和隨訪指南”，對(duì)irAE的處理給出了專業(yè)建議。這是首個(gè)國際irAE臨床實(shí)踐指南。癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）發(fā)布了SITC免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒副作用管理專家共識(shí)，2017年11月21日在線刊登于《癌癥免疫療法》雜志。這項(xiàng)國際共識(shí)被中國學(xué)者引入。 表1. 免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)處理原則
整體來看，大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件可以通過暫停給藥±皮質(zhì)類固醇激素得到緩解，并且可以逆轉(zhuǎn)。 董曉榮教授在報(bào)告中提出irAE臨床管理和研究中一些熱點(diǎn)問題，關(guān)注了irAE臨床實(shí)踐和研究中的安全性考量。 1、激素治療對(duì)irAE預(yù)后和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效的影響   （按住圖片可左右滑動(dòng)） 2、免疫相關(guān)肺炎風(fēng)險(xiǎn)如何控制？ SITC共識(shí)關(guān)于免疫相關(guān)肺炎的處理策略 如果感染情況不能可靠地評(píng)估，對(duì)于3級(jí)及以上的肺炎，提倡免疫抑制治療的同時(shí)口服或靜脈注射廣譜抗生素。 ①據(jù)報(bào)道，晚期NSCLC接受PD-1/PD-L1抗體治療，肺炎發(fā)生率有6%，如果不及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，有可能導(dǎo)致死亡。 ②PD-1/PD-L1型肺炎表現(xiàn)出一系列的放射影像學(xué)模式，與肺炎的分級(jí)相關(guān)，隱源性機(jī)化性肺炎（COP）是最常見的模式?；诜派溆跋駥W(xué)模式的方法有助于更好的診斷、分類和預(yù)測(cè)免疫治療相關(guān)性肺炎。 ③2017 ASCO報(bào)道的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胸部放療并不增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)肺炎的發(fā)生率（Abstract 9079，2017 ASCO）。在PACIFIC研究中，患者在同步放化療后接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，放射性肺炎的發(fā)生率相對(duì)較高，但耐受性較好。 ④兩項(xiàng)來自日本的研究對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的間質(zhì)性肺炎（ILD）的危險(xiǎn)因素及預(yù)后進(jìn)行觀察，研究發(fā)現(xiàn)Nivolumab相關(guān)的ILD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素包括：年齡，胸部CT的異常發(fā)現(xiàn)，以及治療的線數(shù)（Abstract 9078，2017 ASCO）；ILD死亡風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素包括：男性；基線CRP≥5mg/dl；典型的AIP樣（急性間質(zhì)性肺炎樣）模式（Abstract 9077，2017 ASCO）。 3、irAE導(dǎo)致停藥后，再次使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的安全性如何？是應(yīng)該再次使用還是停藥？ 根據(jù)2017 ASCO報(bào)道的一項(xiàng)肺癌患者發(fā)生irAE后再次使用免疫藥物的安全性分析（Abstract 9012, 2017 ASCO），irAE導(dǎo)致停藥后再次使用PD-1/PD-L1抑制劑會(huì)導(dǎo)致半數(shù)患者再次出現(xiàn)相同或新的irAE；大多數(shù)患者再次出現(xiàn)相同或新的irAE能得到較好控制。irAE出現(xiàn)前應(yīng)答者（CR/PR），再次使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑或停藥的PFS和OS相似。    （按住圖片可左右滑動(dòng)） 4、有基礎(chǔ)自身免疫病的患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的安全性如何？ 2017 ASCO報(bào)道的一項(xiàng)研究顯示，有基礎(chǔ)自身免疫病的患者使用PD-1/PD-L1抑制劑相對(duì)安全，基礎(chǔ)自身免疫病加重比例低（Abstract 3018 2017 ASCO）。而在其他一些研究中，20%~40%的基礎(chǔ)自身免疫病患者會(huì)出現(xiàn)惡化，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀會(huì)加重比較明顯。  （按住圖片可左右滑動(dòng)） 5、肺癌irAE與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效是否相關(guān)？ irAE的嚴(yán)重程度與療效的關(guān)聯(lián)尚存在爭議。irAE的出現(xiàn)并非是發(fā)生有效反應(yīng)的必需條件，在不同類型的腫瘤中，irAE發(fā)生的毒性類似，這說明irAE的發(fā)生和免疫系統(tǒng)本身有關(guān)，而與腫瘤類型的關(guān)系不大。 （按住圖片可左右滑動(dòng)） 6、乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的安全性如何？ Checkmate-040?研究發(fā)現(xiàn)，HBV或HCB感染的肝癌患者使用Nivolumab治療的安全性可管理。我們期待即將開展的Checkmate-870研究，該研究將Nivolumab用于非HBV感染組和HBV感染組的安全性作為主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。近期的研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可消除HIV感染細(xì)胞，Nivolumab使非小細(xì)胞肺癌患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（stable disease）。 （按住圖片可左右滑動(dòng)） 7、移植后患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑安全性如何？ Herbaux C 和Haverkos BM 等人的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于復(fù)發(fā)性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者，異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后給予 PD-1抑制劑治療的緩解率高，但嚴(yán)重和難治性移植物抗宿主?。℅VHD）的發(fā)生率增高。Merryman RW等人的研究發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤患者接受抗 PD-1治療后再移植是可行的方案，復(fù)發(fā)率低，但有增加早期免疫毒性的風(fēng)險(xiǎn)。
董曉榮 醫(yī)學(xué)博士，華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院胸部腫瘤Ⅲ病區(qū)主任。 主持國家自然科學(xué)基金3項(xiàng)，省部級(jí)課題10余項(xiàng)，發(fā)表SCI論文20余篇，多種國際期刊審稿人。 擅長肺癌、食管癌、縱膈腫瘤的規(guī)范化和個(gè)體化治療（放化療、分子靶向治療、免疫治療、國際新藥臨床試驗(yàn)研究），尤其對(duì)肺癌精準(zhǔn)個(gè)體化治療有豐富經(jīng)驗(yàn)。研究方向：肺癌轉(zhuǎn)移、放射性肺損傷的機(jī)制研究。 （來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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