免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的出現(xiàn)時(shí)間

對(duì)于不同部位的免疫相關(guān)毒性的出現(xiàn)似乎有規(guī)律可循，毒性作用出現(xiàn)時(shí)間一般來說為：皮膚＞胃腸炎＞肝臟＞肺炎＞內(nèi)分泌＞腎臟毒性。皮膚毒性通常用藥后2-3周開始出現(xiàn)，胃腸道毒性通常用藥后5周左右出現(xiàn)，肝臟和內(nèi)分泌毒性通常用藥后6-7周出現(xiàn)。但大多數(shù)副作用不會(huì)在治療的前四周出現(xiàn)。

毒性管理的一般方法

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）召集腫瘤學(xué)、皮膚病學(xué)、胃腸病學(xué)、風(fēng)濕病學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的專家，組建跨領(lǐng)域?qū)＜倚〗M，制定了臨床實(shí)踐指南。專家小組主要對(duì)2000~2017年發(fā)表的指南，系統(tǒng)綜述以及薈萃分析，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和病例系列進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。由于缺乏免疫相關(guān)不良事件管理的高質(zhì)量證據(jù)，因此所有推薦均基于專家共識(shí)：

? 雖然不良事件管理因器官系統(tǒng)而異，但一般而言，ICPi治療應(yīng)密切監(jiān)測(cè)1級(jí)毒性（神經(jīng)學(xué)，血液學(xué)和心臟毒性除外）。

? 大多數(shù)2級(jí)毒性患者可能需要暫停ICPi治療，直至癥狀恢復(fù)至1級(jí)毒性或更低。

? 可施用皮質(zhì)類固醇。3級(jí)毒性通常需要暫停ICPi治療，開始進(jìn)行高劑量皮質(zhì)類固醇治療（強(qiáng)的松1?2 mg/kg/d或甲潑尼龍1?2 mg/kg/d）。

? 某些難治性患者可能需要英夫利昔單抗或其他免疫抑制劑治療。

? 一般而言，4級(jí)毒性患者應(yīng)永久性中斷ICPi治療（激素替代治療控制的內(nèi)分泌疾病除外）

劑量調(diào)整和免疫抑制治療

一般而言，中至重度irAE需要中斷檢查點(diǎn)抑制劑治療并施用皮質(zhì)類固醇免疫抑制劑治療。治療期間應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者，以獲取1級(jí)不良事件得初步證據(jù)。根據(jù)觀察到的毒性嚴(yán)重程度進(jìn)行治療：

? 2級(jí)（中度）免疫介導(dǎo)毒性患者應(yīng)禁止施用檢查點(diǎn)抑制劑治療，直至癥狀或毒性等級(jí)為1級(jí)或更低。如果一周內(nèi)癥狀未消退，應(yīng)開始進(jìn)行皮質(zhì)類固醇治療（潑尼松0.5mg/kg/d或同等劑量）。

? 3或4級(jí)（重度或危及生命）免疫介導(dǎo)毒性患者應(yīng)永久停用檢查點(diǎn)抑制劑治療。應(yīng)給予高劑量皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松1?2mg/kg/d或同等劑量）治療。癥狀消退至1級(jí)或更低時(shí)，至少在一個(gè)月內(nèi)逐漸減量類固醇。

如果癥狀無明顯改善，尤其是靜脈注射類固醇3天后，應(yīng)給予英夫利昔單抗（5mg/kg）治療，而不是繼續(xù)施用高劑量IV類皮質(zhì)激素。如果第一次英夫利昔單抗治療后癥狀持續(xù)，可在初始劑量后兩周，重復(fù)給予第二劑量英夫利昔單抗（5mg/kg）治療。管理irAE的免疫抑制劑可能不影響抗PD-1抗體或ipilimumab治療反應(yīng)。

全身不良事件

疲勞

疲勞是最常見的副作用之一，據(jù)估計(jì)，抗PD-1/PD-L1抗體治療患者疲勞總頻率為16%-24%，約40%的患者使用的是ipilimumab治療。輕微疲勞很常見，嚴(yán)重疲勞較罕見?；颊叱霈F(xiàn)疲勞癥狀時(shí)，排除甲狀腺，垂體和其它內(nèi)分泌紊亂（如原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全）很重要。發(fā)熱，發(fā)冷和輸液反應(yīng)很少見。

輸液相關(guān)反應(yīng)

多達(dá)25%的抗PD-1/PD-L1藥物治療患者出現(xiàn)了輕微輸注相關(guān)副作用。據(jù)報(bào)道，嚴(yán)重或危及生命的輸注相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率不足2%。接受avelumab治療的患者在前四個(gè)周期中應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚和抗組胺藥預(yù)處理，隨后根據(jù)需要處理。

皮膚和粘膜毒性

皮膚毒性

皮膚毒性是最常見的檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)irAE。約50%接受ipilimumab治療的患者會(huì)出現(xiàn)皮疹和瘙癢癥狀，約30％接受nivolumab或pembrolizumab治療的患者出現(xiàn)皮膚并發(fā)癥。約1％-2％的患者出現(xiàn)脫發(fā)。對(duì)于大多數(shù)患者而言，皮膚毒性是最早的irAE，治療后平均3.6周發(fā)作一次。常見體檢結(jié)果包括斑丘疹，軀干或四肢淡紅色皮疹。白癜風(fēng)也常見。相較CTLA-4抑制劑，PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)生口腔黏膜炎或口干癥的頻率更高?？谇荒钪榫允氰b別診斷中的重要考慮因素，特別是患者口服皮質(zhì)類固醇治療其他irAE的情況。對(duì)于某些患者而言，口服皮質(zhì)類固醇沖劑和利多卡因可能有效。

管理：大多數(shù)檢查點(diǎn)抑制劑皮疹可用局部皮質(zhì)類固醇藥膏治療。如果瘙癢為主要癥狀，口服止癢劑（如羥嗪，苯海拉明）可能會(huì)有幫助。嚴(yán)重皮疹（3級(jí)）應(yīng)口服皮質(zhì)類固醇治療，并應(yīng)按照既定管理方案進(jìn)行檢查點(diǎn)阻滯治療。極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹，如Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥。此類反應(yīng)通常需要住院治療，靜脈注射類固醇，進(jìn)行皮膚學(xué)檢查并監(jiān)測(cè)，警惕體液和電解質(zhì)狀態(tài)異常。任何未及時(shí)用皮質(zhì)類固醇藥膏處理或出現(xiàn)起泡跡象的皮疹應(yīng)立即由皮膚科醫(yī)生和活檢進(jìn)行評(píng)估。

腹瀉/結(jié)腸炎

腹瀉是最常見的臨床癥狀，ICPi治療胃腸毒性相關(guān)及早診斷和治療可以降低更嚴(yán)重毒性的風(fēng)險(xiǎn)。腹瀉最常見于治療后約6周，較皮膚毒性晚。ICPi治療性腹瀉的鑒別診斷包括難辨梭狀芽孢桿菌或其他細(xì)菌/病毒病原體。腹瀉與結(jié)腸炎相關(guān)，但臨床表現(xiàn)不同。CTLA-4治療患者較PD-1/PD-L1治療的患者腹瀉發(fā)生率高。約30%接受ipilimumab治療的黑色素瘤患者存在任一等級(jí)的腹瀉，但嚴(yán)重（3/4）腹瀉發(fā)生率低于10%。腹瀉發(fā)生率可能與治療劑量相關(guān)。PD-1抑制劑治療相關(guān)腹瀉/結(jié)腸炎發(fā)生率低于CTLA-4抑制劑治療。CTLA-4抑制劑治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉/結(jié)腸炎的患者隨后使用nivolumab治療未發(fā)生腹瀉/結(jié)腸炎。然而這仍然需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)其安全性。

管理：正在接受ICPi治療發(fā)生腹瀉的患者維持口服補(bǔ)液很重要。如果癥狀持續(xù)三天以上，并且未發(fā)現(xiàn)感染，應(yīng)及時(shí)評(píng)估并口服或靜脈注射皮質(zhì)類固醇。

? 輕微（1級(jí)）癥狀（每天少于4次大便）可對(duì)癥治療。某些臨床醫(yī)生認(rèn)為美國(guó)飲食協(xié)會(huì)結(jié)腸炎飲食和抗動(dòng)力藥物（洛哌丁胺或口服地芬諾酯阿托品硫酸鹽）有助于輕微癥狀緩解。布地奈德可能有助于輕度非感染性腹瀉（持續(xù)2-3天飲食調(diào)整和抗動(dòng)力藥物后未加重）癥狀的早期治療。

? 2級(jí)（超過基線，每天4-6次大便）或更高級(jí)或診斷不明情況下，結(jié)腸鏡檢查可能會(huì)有幫助。一旦觀察到結(jié)腸炎，應(yīng)立即治療。

? 嚴(yán)重或危及生命的小腸結(jié)腸炎（3/4級(jí)，每天增加7次以上大便或其他并發(fā)癥）患者應(yīng)永久停用ipilimumab治療。應(yīng)給予高劑量的皮質(zhì)激素。

? 靜脈注射類固醇約三天后靜脈注射糖皮質(zhì)激素沒有改善的患者，通常建議每?jī)芍? mg/kg劑量的英夫利昔單抗治療。劑量和服藥時(shí)間基于炎性腸病患者的經(jīng)驗(yàn)。英夫利昔單抗難治性患者可能需要麥考酚酸酯治療。

? 極少數(shù)情況下，結(jié)腸炎可導(dǎo)致腸穿孔，可能需要行結(jié)腸造口術(shù)。

肝臟毒性

CTLA-4和PD-1抑制劑治療的患者可見肝酶血清水平，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。大多數(shù)情況下是無癥狀的指標(biāo)異常，但是偶爾患者也會(huì)出現(xiàn)相關(guān)的發(fā)熱。罕見地，總膽紅素水平升高，通常與延長(zhǎng)期AST和ALT升高相關(guān)。出現(xiàn)肝臟相關(guān)毒性的患者最常見的發(fā)作時(shí)間為開始治療后8-12周。據(jù)報(bào)道，CTLA-4抑制劑治療相關(guān)AST和ALT升高率在不同試驗(yàn)和研究人群中有所不同，但通常不足10%。3mg/kg ipilimumab單劑治療的晚期黑色素瘤患者關(guān)鍵III期研究中，AST/ALT升高率僅約為1%-2%，未發(fā)現(xiàn)3/4級(jí)事件。另一方面，nivolumab+ipilimumab聯(lián)合用藥患者更常見肝臟毒性，其中約20%的患者（3mg/kg ipilimumab+1mg/kg nivolumab組合）出現(xiàn)3級(jí)AST和ALT升高，1mg/kg ipilimumab+3mg/kg nivolumab 組合3級(jí)不良事件發(fā)生率＜5%。

PD-1阻斷抗體大型I期研究中，肝炎發(fā)生率低于5%，3/4級(jí)毒性更少。肝臟相關(guān)指標(biāo)異常，尤其是3/4級(jí)事件頻率可能更常見于其他藥物組合，如達(dá)卡巴嗪或vemurafenib。肝臟功能檢測(cè)異?；颊哂跋駥W(xué)表現(xiàn)不典型。然而，CT掃描可能表現(xiàn)為輕度肝腫大，門靜脈周水腫或門靜脈周圍淋巴結(jié)腫大。某些肝毒性患者活檢組織檢查顯示嚴(yán)重小葉性肝炎，并伴由明顯靜脈周圍浸潤(rùn)和內(nèi)皮炎。此外，還存在增殖性膽小管周圍原發(fā)性膽道模式伴輕度門靜脈單核細(xì)胞浸潤(rùn)。

管理：每劑量ipilimumab治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能（轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素）?；颊逜ST/ALT升高時(shí)，應(yīng)排除病毒或其他藥物引起的肝炎。如果無其他明顯病因，那么按照既定模式迅速應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療。肝炎可能會(huì)持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間，可能需要延長(zhǎng)或重復(fù)皮質(zhì)類固醇（建議至少三周治療）或其他免疫抑制治療。

? 2級(jí)肝臟毒性-AST或ALT＞正常上限（ULN）的2.5倍但是≤ULN的5倍，或總膽紅素＞ULN的1.5倍，但≤ULN的3倍。應(yīng)禁用檢查點(diǎn)抑制劑治療。

? 3級(jí)或更高肝臟毒性-AST或ALT＞ULN的5倍，或總膽紅素＞ULN的3倍。應(yīng)永久中止治療。

? 極少數(shù)情況下，AST和ALT升高時(shí)，皮質(zhì)類固醇治療無效，麥考酚酸莫酯（每12小時(shí)500mg）可能是另外一種與皮質(zhì)類固醇并用的藥物。另外，還有應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療的描述。

由于英夫利昔單抗本身具有肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，所以不應(yīng)給予AST/ALT升高的患者英夫利昔單抗治療。

肺炎

肺炎是檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)的罕見但嚴(yán)重或具有潛在致命性并發(fā)癥。藥物性肺炎需要與感染和惡性腫瘤區(qū)分。肺炎總發(fā)生率為5%，其中3%的患者經(jīng)PD-1/PD-L1單藥治療，10%的患者應(yīng)用抗CTLA-4組合治療。接受治療的黑色素瘤和NSCLC患者肺炎發(fā)生率相似。肺炎發(fā)展前的治療持續(xù)時(shí)間具有可變性，中位數(shù)為2.8個(gè)月（范圍為9-19個(gè)月），聯(lián)合治療組較單藥治療組的中位治療時(shí)間較早（2.7個(gè)月 vs 4.6個(gè)月）。PD-1/PD-L1抑制劑引起的肺部不良反應(yīng)，在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為急性間質(zhì)性肺炎。同樣，對(duì)于這種急性間質(zhì)性肺炎，我們也需要根據(jù)它不同的分級(jí)，去做相應(yīng)的處理。最常見癥狀未呼吸困難和咳嗽，1/3的患者無癥狀。檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)性肺炎無特征性放射學(xué)或病理學(xué)特征。CT是首選的影像學(xué)檢查方法，近1/4的患者常規(guī)胸部影像學(xué)檢查未見影像學(xué)新異常。在診斷為肺炎的43名患者中，31名（72％）患者1級(jí)或2級(jí)受累。總體而言，43名患者中，37名患者通過停止檢查點(diǎn)抑制劑或免疫抑制劑治療病情改善，但是5名患者病情惡化，死亡。在這五名患者中，感染性并發(fā)癥或腫瘤進(jìn)展可能是最接近的死因。膿毒性也可能表現(xiàn)為僅限于既往受輻射的肺部區(qū)域的放射性肺炎。放療數(shù)年開始治療可能出現(xiàn)這種現(xiàn)象。

管理：基于系列研究的觀察結(jié)果，治療推薦如下：

? 對(duì)于無癥狀1級(jí)肺炎，通常禁藥2-4周并密切隨訪。如果癥狀出現(xiàn)或出現(xiàn)放射性進(jìn)展，皮質(zhì)類固醇治療較合適。

? 2級(jí)肺炎患者應(yīng)停藥，并使用皮質(zhì)類固醇治療，密切隨訪。其他免疫制劑可用于肺炎惡化的患者（獲益尚不確定）。

? 3級(jí)和4級(jí)的肺部不良反應(yīng)，是需要病人住院治療，甚至可能要應(yīng)用到呼吸支持治療。激素的劑量可能要比2級(jí)要大，口服的話給予2-4mg/kg/d潑尼松龍，甚至到靜脈應(yīng)用。在出現(xiàn)3-4級(jí)的肺部不良反應(yīng)的時(shí)候，有一個(gè)激素減量的過程，通常是一個(gè)月左右開始考慮減量，這是一個(gè)逐級(jí)減量的過程，需要根據(jù)病人癥狀改善的程度、影像學(xué)恢復(fù)的程度來決策

內(nèi)分泌疾病

檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)垂體，甲狀腺或腎上腺炎癥通常伴有非特異性癥狀，如惡心，頭痛，疲勞和視力改變。最常見內(nèi)分泌疾病是甲狀腺功能減退癥，甲亢和垂體病。

自身免疫性甲狀腺疾病

每一劑檢查點(diǎn)抑制劑治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。自身免疫性甲狀腺疾病可表現(xiàn)為繼發(fā)于破壞性甲狀腺炎的原發(fā)性甲狀腺功能減退癥或Graves病相關(guān)的甲亢。

甲狀腺功能減退癥

最常見地，甲狀腺疾病伴非特異性癥狀，如疲勞。由于這些癥狀可能比較模糊，因此區(qū)分原發(fā)性甲狀腺疾病與繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥對(duì)于徹底鑒別診斷至關(guān)重要。通常情況下，高促甲狀腺激素（TSH）和低游離性甲狀腺素（T4）說明原發(fā)性甲狀腺功能減退癥，低TSH和低游離性T4說明垂體炎。有時(shí)，更長(zhǎng)時(shí)間的甲狀腺功能減退癥（高TSH和低游離性T4）之后可能出現(xiàn)甲狀腺炎伴短暫性甲狀腺功能亢進(jìn)（低TSH和高游離性T4）。Ipilimumab，nivolumab或pembrolizumab，atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab聯(lián)合治療的患者，甲減的發(fā)生率分別為3.8%，7.0%，3.9%和13.2％。Nivolumab和pembrolizumab的發(fā)生率無顯著差異（分別為6.5％和7.9％）。原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的治療通常包括替代甲狀腺激素（左旋甲狀腺素）治療和內(nèi)分泌科咨詢。急性甲狀腺炎患者應(yīng)用短期高劑量類固醇（1 mg/kg潑尼松或?qū)Φ人幬铮┲委熆赡苡袔椭?，但沒有有力的證據(jù)證明它可以預(yù)防長(zhǎng)期甲狀腺功能障礙。

甲狀腺功能亢進(jìn)癥

原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)生率明顯低于甲狀腺功能減退癥，應(yīng)與甲狀腺功能亢進(jìn)癥治療類似。Ipilimumab，nivolumab或pembrolizumab，atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab聯(lián)合治療的患者，甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率分別為1.7％，3.2％，0.6％和8％。

垂體疾病

通常地，垂體炎表現(xiàn)為疲勞和頭痛的臨床癥狀。診斷由垂體產(chǎn)生的低水平激素（促腎上腺皮質(zhì)激素[ACTH]，TSH，促卵泡激素[FSH]，黃體生成素[LH]，生長(zhǎng)激素[GH]，催乳素）確定。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可區(qū)分原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（表現(xiàn)為低皮質(zhì)醇或不當(dāng)皮質(zhì)醇刺激試驗(yàn)和高ACTH）和原發(fā)性甲狀腺功能減退（表現(xiàn)為低游離性T4和高TSH）。影像學(xué)上垂體腺增強(qiáng)和腫脹，可診斷為垂體炎。Ipilimumab，nivolumab或pembrolizumab，atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab聯(lián)合治療的患者，甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率分別為3.2％，0.4％，<0.1％和6.4％。管理-疑似垂體炎時(shí)，急性期給藥高劑量皮質(zhì)類固醇激素（每日1mg/kg潑尼松）可能導(dǎo)致某些患者的炎癥過程逆轉(zhuǎn)，并防止長(zhǎng)期激素替代治療。然而大多數(shù)患者可能因繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥（左旋甲狀腺素治療）或繼發(fā)性腎上腺功能減退癥（氫化可的松替代劑量治療，通常每天早晨20mg，每晚10mg），需要長(zhǎng)期補(bǔ)充受影響的激素。某些情況下，隨著時(shí)間的推移，患者可以成功擺脫替代類固醇治療。

腎上腺功能不全

最嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾病，可導(dǎo)致脫水，低血壓和電解質(zhì)紊亂（高鉀血癥，低鈉血癥）并構(gòu)成緊急情況。腎上腺功能不全很罕見。疑似腎上腺危象時(shí)，應(yīng)該靜脈注射皮質(zhì)類固醇并立即住院治療。另外，與內(nèi)分泌學(xué)專家協(xié)商，積極水合作用和敗血癥評(píng)估也很關(guān)鍵。

I型糖尿病

約0.2%的患者檢查點(diǎn)抑制劑治療與I型糖尿病急性發(fā)作相關(guān)。每劑免疫治療時(shí)監(jiān)測(cè)葡萄糖非常重要。

腎臟

急性腎損傷是檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療的罕見并發(fā)癥。對(duì)于嚴(yán)重腎損傷患者，停用檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療和皮質(zhì)類固醇治療。據(jù)報(bào)道，最常見的潛在病理是急性腎小管間質(zhì)性腎炎，免疫復(fù)合物腎小球腎炎和血栓性微血管病。來自13名患者（在7個(gè)中心進(jìn)行腎活檢）的系列研究和多個(gè)大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：

? 單一藥物（ipilimumab，nivolumab，pembrolizumab）治療的患者發(fā)生任意級(jí)別急性腎損傷的概率為1%-2%，而nivolumab+pembrolizumab聯(lián)合治療的患者的發(fā)病率約為5%。單藥治療時(shí)，3級(jí)或4級(jí)急性腎損傷發(fā)生率小于1％，而nivolumab+ipilimumab組合發(fā)生率則為1.7%。

? 檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療后，腎毒性診斷中位數(shù)為91天（范圍21-245天）。血清肌酐中位數(shù)峰值為4.5 mg/dL。

? 腎活檢病理檢查顯示急性腎小管間質(zhì)性腎炎12例，血栓性微血管造影1例。

? 13名患者均停止了檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療。 11名患者接受皮質(zhì)類固醇治療，其中9名患者改善。1名血栓性微血管病患者雖然使用糖皮質(zhì)激素治療，但并未改善，另一名患者暫時(shí)改善但隨后惡化。 另外兩名患者沒有接受免疫抑制治療，腎功能未恢復(fù)。

外分泌胰腺疾病

除非臨床疑似胰腺炎，否則不建議監(jiān)測(cè)無癥狀患者的血清淀粉酶和脂肪酶。只有在無癥狀或胰腺炎癥癥狀情況下，血清淀粉酶和脂肪酶升高的無癥狀患者才可以使用皮質(zhì)類固醇治療。

CTLA-4和PD-1抑制劑試驗(yàn)（3/4級(jí)發(fā)生率約10-15%）中，許多患者血清淀粉酶和脂肪酶水平升高，但是實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不符合急性胰腺炎的標(biāo)準(zhǔn)，并且大多數(shù)患者無癥狀。在無相關(guān)癥狀情況下，淀粉酶/脂肪酶升高的臨床意義仍屬未知。

據(jù)報(bào)道，CTLA-4抑制劑治療的患者出現(xiàn)免疫相關(guān)胰腺炎。既往具有膽源性胰腺炎病史的患者的腹部癥狀伴有淀粉酶和脂肪酶升高的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)綜合征與ipilimumab和抗PD-1藥物的檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)。病例系列研究表明，約1%-3%的患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性。Guillain-Barre綜合征患者特別明顯，1例術(shù)后ipilimumab輔助治療引起治療相關(guān)死亡。

其他神經(jīng)系統(tǒng)病變并發(fā)癥包括重癥肌無力，可逆性后部腦病綜合征（PRES），無菌性腦膜炎，腸道病變，橫貫性脊髓炎和自身免疫性腦炎。嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)不良事件應(yīng)該應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療。咨詢神經(jīng)科專家，以考慮其他治療方案，如血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白。

心血管毒性

無明顯心臟風(fēng)險(xiǎn)因素病史情況下可能發(fā)生心臟毒性，并且可能與更廣泛的肌炎以及其他irAE相關(guān)。盡管靜脈血栓與檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療的關(guān)系不太清楚，但是既往檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療相關(guān)不良事件研究可見靜脈血栓栓塞。疾病發(fā)病時(shí)間可變，但是nivolumab+ipilimumab聯(lián)合治療后可見致命性心肌炎。

藥物警戒研究中，nivolumab+ipilimumab聯(lián)合治療較nivolumab單藥治療的患者心肌炎發(fā)生率更高。高劑量類固醇可用于心臟并發(fā)癥的治療，但是盡管采取了積極治療，某些情況下，癥狀還是可能會(huì)進(jìn)展。肌鈣蛋白升高或傳導(dǎo)異常的患者應(yīng)立即轉(zhuǎn)診至冠心病監(jiān)護(hù)病房或心臟移植病房。高劑量類固醇治療后沒有立即反應(yīng)的患者應(yīng)考慮及早制定心臟移植排斥反應(yīng)劑量的類固醇（甲基強(qiáng)的松龍每天1g）并加入麥考酚酯，英夫利昔單抗或抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療方案。

血液學(xué)疾病

據(jù)報(bào)道，檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者出現(xiàn)紅細(xì)胞發(fā)育不全，中性粒細(xì)胞減少癥，血小板減少癥，獲得性血友病A和冷球蛋白血癥。與其他irAEs一樣，如果是類固醇難治性癥狀，標(biāo)準(zhǔn)治療方法為初始皮質(zhì)類固醇治療，并加入其它免疫制劑。

眼睛疾病

CTLA-4抑制劑ipilimumab治療與眼部炎癥相關(guān)，表現(xiàn)為鞏膜外層炎，結(jié)膜炎，葡萄膜炎或眼眶炎癥。發(fā)病率低于1%，癥狀包括畏光，疼痛，眼睛干澀和視力模糊。Pembrolizumab或nivolumab治療相關(guān)的眼內(nèi)炎癥（葡萄膜炎）是一種罕見但重要的臨床事件。

盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限，但兩種檢查點(diǎn)抑制劑類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，眼部疾病風(fēng)險(xiǎn)可能增加。推薦進(jìn)行眼科咨詢，應(yīng)用局部皮質(zhì)類固醇（如1％醋酸潑尼松龍混懸液）治療可能有幫助?？诜べ|(zhì)類固醇可用于嚴(yán)重（3/4級(jí)）或難治性患者的治療。

風(fēng)濕性和肌肉骨骼疾病

檢查點(diǎn)抑制劑治療研究中可見廣泛的風(fēng)濕性毒性。這些毒性包括炎癥性關(guān)節(jié)炎，唾液功能障礙（干澀綜合征）和炎性肌炎等。這些副作用的發(fā)生率尚不明確。

總結(jié)

? 治療與免疫相關(guān)不良事件（irAE）相關(guān)，通常是暫時(shí)性的，但偶爾可能很嚴(yán)重或具有致命性。最常見和最重要的irAEs是皮膚病，腹瀉/結(jié)腸炎，肝臟毒性和內(nèi)分泌疾病，但其他部位也可能受到影響。

? 快速識(shí)別irAEs并迅速啟動(dòng)局部或全身免疫抑制可以改善預(yù)后?？笴TLA-4抗體較抗PD-1（nivolumab，pembrolizumab）或PD-L1（atezolizumab，durvalumab，avelumab）抗體治療的副作用更常見。Nivolumab聯(lián)合ipilimumab較單獨(dú)使用任一種藥物毒性更大。

? 一般而言，治療中度或重度irAEs需要中斷檢查點(diǎn)抑制劑并啟用皮質(zhì)類固醇免疫抑制劑治療。治療因觀察到的毒性嚴(yán)重程度而異。

? 2級(jí)（中度）免疫介導(dǎo)毒性患者應(yīng)該禁止應(yīng)用檢查點(diǎn)抑制劑治療，直至癥狀或毒性級(jí)別降為1級(jí)或更低。如果一周內(nèi)癥狀未消失，應(yīng)開始使用皮質(zhì)類固醇治療（潑尼松0.5 mg/kg/天或?qū)Φ人幬铮?/p>

? 3級(jí)或4級(jí)（嚴(yán)重或威脅生命）免疫介導(dǎo)毒性患者應(yīng)該永久停用檢查點(diǎn)抑制劑治療。 應(yīng)給予高劑量皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松1?2 mg/kg/d或?qū)Φ人幬铮┲委煛０Y狀消退至1級(jí)或更低時(shí)，可在至少一個(gè)月內(nèi)逐漸減量類固醇。

? 如果約三天后皮質(zhì)類固醇無法有效治療免疫治療相關(guān)腹瀉，可考慮使用英夫利西單抗（5 mg/kg）治療。英利昔單抗不應(yīng)給予免疫介導(dǎo)肝炎患者。

患者，護(hù)理人員和臨床團(tuán)隊(duì)之間頻繁而一致的溝通對(duì)于成功管理irAE至關(guān)重要。

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