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免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICPis）在腫瘤領域中取得了重大進展，目前FDA批準的ICPi主要針對細胞毒T細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA4）和程序性死亡受體（programmed death-1 receptor, PD-1）及其配體PD-L1（programmed death ligand-1），這些ICPi已成為部分腫瘤的標準療法，如黑色素瘤、晚期非小細胞肺癌、頭頸部鱗癌等，其治療相關毒性也引起越來越多人的關注[1, 2]。  中山大學附屬第七醫(yī)院腫瘤科主任、腫瘤學教研室副主任  中山大學腫瘤醫(yī)院腫瘤學博士，擅長腫瘤內(nèi)科治療（化學治療、靶向治療）的臨床工作及基礎研究 免疫相關不良事件（immune-related adverse events, irAE）一般發(fā)生在ICPi治療后數(shù)周至3個月內(nèi)，可累及任何器官或組織，常見于皮膚、胃腸道、肺、內(nèi)分泌系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)等，嚴重者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變或心肌炎，甚至危及生命，所以在ICPi治療前必須對患者進行irAE易感性評估，并對患者和醫(yī)護人員進行irAE的宣教[3]。 一、皮膚毒性 皮膚毒性是ICPi治療中最常見的不良事件，ipilimumab發(fā)生率為43%~45%，納武利尤單抗（nivolumab）和帕博利珠單抗為（pembrolizumb）為34%[4, 5]，通常出現(xiàn)在治療的早期。常見的皮膚毒性包括皮疹、瘙癢和白癜風，少見的包括斑禿、口腔炎、皮膚干燥癥和光敏感。根據(jù)其組織病理學表型，皮膚毒性分為4類：炎癥性皮膚病、免疫性大皰性皮膚病、角質(zhì)形成細胞改變、有黑素細胞改變引起的免疫反應[6]。 患者在ICPi治療中出現(xiàn)皮膚毒性，需要評估其嚴重程度，指南推薦使用不良事件通用術語標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）來評估，第4版CTCAE將其分為4級。1級皮膚不良反應可繼續(xù)使用ICPi，避免接觸皮膚刺激物，避免暴露在陽光下，推薦局部使用潤膚劑和/或口服抗組胺藥。2級皮膚不良反應可繼續(xù)使用ICPi，治療包括局部使用潤膚劑和中/強效皮質(zhì)類固醇激素，口服抗組胺藥，每周檢查皮膚，若不見好轉(zhuǎn)，中止ICPi直至皮膚不良事件降為1級。3級皮膚不良反應立即停用ICPi，直至皮膚不良事件降為1級，與患者溝通后，可重新使用ICPi。治療包括局部使用潤膚劑和強效皮質(zhì)類固醇激素，口服抗組胺藥，嚴重者可全身性的應用皮質(zhì)類固醇激素。4級皮膚不良反應立即停用ICPi，住院治療并請皮膚科醫(yī)生協(xié)診。 二、消化系統(tǒng)毒性 （一）肝臟毒性 在接受常規(guī)劑量ICPi治療的患者中，肝炎的發(fā)生率為5%-10%。在治療前需要檢查患者是否有肝炎癥狀和體征，檢測血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平。肝臟毒性可分為4級，1級患者可繼續(xù)使用ICPi，監(jiān)測肝功。2級暫停ICPi治療，復查ALT/AST繼續(xù)升高，予口服潑尼松龍，一旦改善，激素減后可繼續(xù)使用ICPi。3級中止ICPi治療，ALT/AST<400并且膽紅素/INR/白蛋白正常，口服潑尼松龍，嚴重者予大劑量類固醇激素治療。4級永久停止ICPi，予大劑量類固醇激素治療，可考慮肝活檢術。 （二）胃腸道毒性 常見的胃腸道不良反應有腹瀉、小腸結(jié)腸炎等。在接受CTLA-4單抗治療的患者中，腹瀉的發(fā)生率為27-54%，結(jié)腸炎的發(fā)生率為8%~22%[7]。胃腸道毒性是抗CTLA-4單抗治療相關irAE中最常見和最嚴重的的毒性反應，是導致治療中斷的首要原因。而有關抗PD-1單抗相關胃腸道irAE數(shù)據(jù)非常少[8, 9]。 指南推薦使用CTCAE來評估嚴重程度，第4版CTCAE將其分為4級。1級胃腸道毒性可繼續(xù)使用ICPi，予口服補液、止瀉藥物，避免高纖維/乳糖飲食等治療。2級立即停用ICPi治療，予全身糖皮質(zhì)激素治療。3/4級立即停用ICPi治療，予全身糖皮質(zhì)激素治療，靜脈使用糖皮質(zhì)激素3~5天內(nèi)有效者可轉(zhuǎn)為口服；無效者可轉(zhuǎn)為免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯、他克莫司）治療。 三、肺炎 接受抗PD-1/PD-L1單抗治療的患者肺炎發(fā)生率高于抗CTLA-4單抗治療，聯(lián)合治療后肺炎發(fā)生率明顯增加，常見的呼吸系統(tǒng)癥狀包括咳嗽、呼吸困難，發(fā)生率約20%-40%[10-12]，肺炎的發(fā)生率約2%~5%。這類肺炎的影像學特點缺乏特異性，主要特征包括毛玻璃樣變、原發(fā)性機化性肺炎樣表現(xiàn)、間質(zhì)性肺炎和過敏性肺炎的特點[13, 14]。推薦有癥狀的肺炎患者行胸部CT和包含支氣管肺泡灌洗的支氣管鏡檢查，協(xié)助鑒別診斷。肺炎可分為4級，1級肺炎可酌情推遲治療，每2~3天監(jiān)測癥狀體征，若進展按2或3~4級治療。2級肺炎立即停用ICPi治療，行影像學評估，口服潑尼松龍，癥狀恢復后4~6周開始逐漸減量，當減量至10mg時或更少量時可考慮重新啟用ICPi。3/4級肺炎永久停用ICPi治療，收治入院，予大劑量靜脈注射皮質(zhì)類固醇激素，2天后若患者一般狀況或影像學沒有好轉(zhuǎn)，應加用免疫抑制劑方案，如英夫利昔單抗、MMF、環(huán)磷酰胺，同時加用廣譜抗菌素。 四、內(nèi)分泌毒性 內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性通常包括甲狀腺疾病、垂體炎、I型糖尿病等。 甲狀腺疾病包括甲狀腺功能亢進和減退，其中甲狀腺功能減退更為常見。目前，ICPi治療后出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂的分子機制尚未明確。ipilimumab治療中甲狀腺功能障礙發(fā)生率為1%~5%[9, 15]，納武利尤單抗或帕博利珠單抗、atezolizumab為5%~10%[16-18]，ipilimumab聯(lián)合納武利尤單抗發(fā)生率增加至20%[9]?；颊呒词故莵喤R床甲狀腺功能減退，若有甲狀腺功能減退相關主訴均需要考慮使用甲狀腺激素替代治療。有癥狀的甲亢的患者需要使用β受體阻滯劑，若癥狀未緩解需要中斷ICPi的治療，直至癥狀消失。 垂體炎在抗CTLA-4治療后的患者中可發(fā)生[9, 15, 19]，抗PD-1和PD-L1治療的發(fā)生率極低[20]。目前，抗CTLA-4治療誘導垂體炎的機制尚不清楚。患者臨床癥狀包括乏力、厭食，頭痛和視力障礙等。腦部磁共振提示腫脹或擴大的腦垂體，血促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、卵泡雌激素/黃體生成素比值（FSH/LH）同時降低，提示最可能的診斷為腦垂體炎。腦垂體炎可分為3級，1級腦垂體炎可繼續(xù)ICPi，同時予適當激素替代治療。2級腦垂體炎需立即中斷ICPi治療，口服潑尼松龍，48小時后癥狀無改善，按3級處理。3級腦垂體炎立即停用ICPi治療，予大劑量類固醇激素治療。 五、風濕免疫毒性 風濕免疫毒性在接受抗PD-1單抗治療的患者中的常見癥狀包括輕或中度的肌痛或關節(jié)痛，發(fā)生率約2%~12%，其他表現(xiàn)形式為脈管炎、多肌炎、顳動脈炎等[21]。風濕免疫毒性可分為3級，1級可序貫應用ICPi治療，予對乙酰氨基酚和/或非甾體類抗炎藥止痛。2級以上應立即停用ICPi治療，予口服潑尼松龍10~20mg/d，大關節(jié)考慮關節(jié)內(nèi)類固醇激素注射治療，癥狀嚴重者推薦盡早請風濕科醫(yī)師協(xié)診，考慮應用大劑量皮質(zhì)類固醇激素和TNF-α受體阻斷劑。 六、腎毒性 腎毒性在ipilimumab和抗PD-1單抗治療的患者中發(fā)生率不足1%[22]，ipilimumab聯(lián)合納武利尤單抗發(fā)生率增加至4.9%。在每次使用ICPi之前，都應該監(jiān)測血清肌酐、尿素氮和電解質(zhì)水平，早期控制腎功能不全。腎毒性可分為4級，1級可繼續(xù)應用ICPi治療，每周復查肌酐，如有惡化，按照相應管理標準進行。2級腎毒性立即停止使用ICPi，水化同時48~72h監(jiān)測肌酐，如果沒有改善，與腎病科專家討論是否需要活檢，考慮予口服潑尼松龍治療。3/4級腎毒性立即停止使用ICPi，每24h監(jiān)測肌酐，盡早與腎病科專家討論是否需要活檢，予大劑量類固醇激素治療，如有惡化，可以進行腎臟替代治療。 七、神經(jīng)系統(tǒng)毒性 神經(jīng)系統(tǒng)毒性在接受抗CTLA-4單抗治療的患者中的發(fā)生率為3.8%，在接受抗PD-1單抗治療的患者為6.1%，接受抗CTLA-4和抗PD-1單抗聯(lián)合治療為12%。一般發(fā)病時間在6-13周之間，包括的神經(jīng)系統(tǒng)事件有多神經(jīng)病、面神經(jīng)麻痹、脫髓鞘、重癥肌無力、格林-巴利綜合征、可逆性后部白質(zhì)腦病、橫貫性脊髓炎、腸神經(jīng)病、腦炎和無菌性腦膜炎。可根據(jù)臨床表現(xiàn)、顱腦影像學檢查、神經(jīng)傳導檢查和腰椎穿刺術輔助診斷，盡早獲得神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師的協(xié)助。神經(jīng)系統(tǒng)毒性可分為3級，1級可降低停用ICPi的標準，如繼續(xù)使用則應監(jiān)控癥狀1周，如有改善可停止監(jiān)控。2級應立即停用ICPi，予潑尼松龍治療，普瑞巴林或度洛西汀止痛。3級應立即停用ICPi，住院治療，予大劑量甾體類藥物，靜脈注射潑尼松龍。 八、血液系統(tǒng)毒性 血液系統(tǒng)毒性在接受ICPi治療的患者中發(fā)病率很低，不良事件包括再生障礙性貧血、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少性紫癜等[23-25]。血液系統(tǒng)毒性可分為4級，治療上予成分輸血，大劑量皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑治療，及時請血液科醫(yī)師協(xié)診。 九、心血管系統(tǒng)毒性 心血管系統(tǒng)毒性在接受ICPi治療的患者中發(fā)病率不足1%，與單獨使用納武利尤單抗（發(fā)生率0.06%）相比，ipilimumab聯(lián)合納武利尤單抗發(fā)生率增加至0.27%。其表現(xiàn)形式包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能損害[21, 26~28]。診斷包括臨床表現(xiàn)、心電圖、BNP、超聲心動圖、心臟MR等，心臟毒性可分為4級，出現(xiàn)后應立即停用ICPi，盡早咨詢心內(nèi)科醫(yī)師，可予大劑量皮質(zhì)類固醇激素治療，必要時加用免疫抑制藥物，如英夫利昔單抗、MMF、ATG。 十、眼部毒性 眼毒性在接受抗ICPi治療的患者中的發(fā)生率<1%[29]，主要不良事件包括眼球炎癥（外周潰瘍性角膜炎、葡萄膜炎、伏格特-小柳-原田三氏綜合征）、眼眶炎癥（甲狀腺相關眼眶病、sceritis、肌炎、神經(jīng)炎、淚腺炎）、視網(wǎng)膜及脈絡膜疾?。}絡膜新血管生成、黑色素瘤相關視網(wǎng)膜病變）。眼部毒性可分為4級，1級可繼續(xù)使用ICPi治療，1周后復查。2級立即停用ICPi，對鞏膜表層炎和前葡萄膜炎可局部應用類固醇激素，嚴重的眼球和眼眶炎癥予系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇激素。3/4級眼毒性永久停用ICPi治療，立即請眼科醫(yī)師協(xié)診。 隨著免疫治療的應用，目前，已有相關指南對免疫治療毒性進行總結(jié)，臨床上仍需要大量前瞻性研究對患者進行分級隨訪，讓臨床醫(yī)生對接受免疫治療的患者的不良反應有一定的預測和評估能力。 中山大學附屬第七醫(yī)院是由深圳市政府投資建設、中山大學運營管理的直屬附屬醫(yī)院，是中大醫(yī)科品牌在新時代最具代表性的傳承和發(fā)展。醫(yī)院占地面積23.52萬平方米，規(guī)劃總床位4000張；其中一期工程床位800張，2018年5月11日開業(yè)。二期工程更將建設10萬㎡科研大樓；專職科研人員將占達到總員工數(shù)比例的10-25%。 中山大學附屬第七醫(yī)院將依托中山大學在人才培養(yǎng)、學科建設、科學研究等方面的優(yōu)勢，傳承 “醫(yī)病醫(yī)身醫(yī)心、救人救國救世”的大醫(yī)精神，由實力雄厚的大學附屬醫(yī)院平臺全力支持建設，立足深圳，服務粵港澳大灣區(qū)，輻射東南亞及“一帶一路”沿線國家，以醫(yī)學人文和智慧化為特色，打造開放式、綜合性、研究型教學醫(yī)院。 作為構(gòu)建深圳醫(yī)療高地的重點項目，中山大學附屬第七醫(yī)院將以“深圳地區(qū)規(guī)模最大、臨床?？崎T類最齊全、診療量最大、診療技術最先進、高層次醫(yī)護人員最多、醫(yī)德醫(yī)風最好”為目標，高水平、高起點規(guī)劃，在醫(yī)療、科研、管理上對標國際一流，在服務規(guī)模上對標國內(nèi)一流，立志到本世紀中葉，整體建設成為具有鮮明新時代中國特色的國家級區(qū)域醫(yī)療中心、應急與災難醫(yī)學中心、保健康復中心，遠期目標將建成國際領先水平、集醫(yī)教研產(chǎn)為一體的國際一流水平醫(yī)院。 1.Haanen J, Carbonnel F, Robert C et al: Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017, 28(suppl_4):iv119-iv142. 2.Haanen J, Carbonnel F, Robert C et al: Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018, 29(Supplement_4):iv264-iv266. 3.Brahmer JR, Lacchetti C, Thompson JA: Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Summary. J Oncol Pract 2018, 14(4):247-249. 4.Lacouture ME, Wolchok JD, Yosipovitch G et al: Ipilimumab in patients with cancer and the management of dermatologic adverse events. J Am Acad Dermatol 2014, 71(1):161-169. 5.Belum VR, Benhuri B, Postow MA et al: Characterisation and management of dermatologic adverse events to agents targeting the PD-1 receptor. Eur J Cancer 2016, 60:12-25. 6.Curry JL, Tetzlaff MT, Nagarajan P et al: Diverse types of dermatologic toxicities from immune checkpoint blockade therapy. 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