免疫治療的出現(xiàn)，是癌癥治療領(lǐng)域的革命性變革。它的出現(xiàn)，使無數(shù)晚期癌癥患者重燃了延續(xù)生命的希望。

2018年開始，免疫治療藥物逐步在中國(guó)獲批上市?？梢哉f，免疫治療的火爆程度，讓很大部分的患者愿意付“千金”而一試，甚至是超適應(yīng)癥而使用。

但是，免疫治療也存在自己的不足之處。在之前的文章中，我們?cè)鵀榇蠹铱破者^免疫治療不是對(duì)于所有的癌癥患者都有效（《注意：這11類患者對(duì)免疫治療效果不佳》）；而今天，洋蔥就為您揭開免疫治療的另一個(gè)不足之處——不容忽視的毒副作用。

免疫治療，也被稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，靶向的是T細(xì)胞表面的眾多抑制受體及其相應(yīng)的配體。這些抑制受體與激活受體共同調(diào)控著免疫T細(xì)胞，促進(jìn)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的破壞。

在這些抑制受體中，最著名的就是PD-1和CTLA-4。是作用于這兩個(gè)靶點(diǎn)的藥物的橫空出世，開啟了癌癥免疫治療的時(shí)代。

FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑

致死性免疫相關(guān)不良反應(yīng)令人擔(dān)憂

近日，一項(xiàng)迄今為止最大規(guī)模的關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑致死性副作用的回顧性研究，發(fā)表在《JAMA Oncology》上。

這份研究的結(jié)果顯示，雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑在控制腫瘤生長(zhǎng)、提高生活質(zhì)量以及延長(zhǎng)生存時(shí)間方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)，但是其產(chǎn)生的毒副作用卻令人擔(dān)憂。

這項(xiàng)評(píng)估性研究調(diào)查了超過1600萬份病例報(bào)告，從中篩選了31059份免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的病例，并確定了613例致死性免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

613名患者中，193人接受Ipilimumab單藥治療，333人接受抗PD-1/PD-L1治療，87人接受抗PD-1/PD-L1+抗CTLA-4聯(lián)合治療。

抗CTLA-4治療（全部為Ipilimumab）的患者主要為黑色素瘤，而抗PD-1/PD-L1治療的患者主要為肺癌（54%），黑色素瘤（18%）以及泌尿生殖系統(tǒng)癌癥（10%）。

同時(shí)，隨著時(shí)間的推移，抗PD-1/PD-L1和聯(lián)合治療導(dǎo)致的死亡絕對(duì)數(shù)量大幅增加，2017年和2018年1月占所有致死性免疫相關(guān)不良反應(yīng)死亡人數(shù)的65％。

此外，研究人員進(jìn)一步確定了不同致死性免疫相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)差異。

• 心肌炎導(dǎo)致最高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，致死率為39.7％；

• 肺炎，肝炎，肌炎，腎炎以及神經(jīng)系統(tǒng)和血液學(xué)毒性均存在10％-17％的致死率；

• 下丘腦炎，腎上腺皮質(zhì)功能不全和結(jié)腸炎的致死率最低，分別為2％，3.7％和5％。
  

研究人員更深入地探究了致死性免疫相關(guān)不良反應(yīng)的臨床特征，以便幫助患者更好地規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

致死性免疫相關(guān)不良反應(yīng)通常發(fā)生在治療開始后的早期。

• 聯(lián)合治療的致死性免疫相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)在治療開始后的第14.5天；

• 抗PD-1和Ipilimumab單藥治療的致死性免疫相關(guān)不良反應(yīng)都出現(xiàn)在治療開始后的第40天。

而中位死亡時(shí)間分別出現(xiàn)在Ipilimumab單藥治療，抗PD-1/PD-L1治療以及聯(lián)合治療開始后的第63天，第43天以及第35天。

下一個(gè)重要的問題是，不同治療方案由于致死性免疫相關(guān)不良反應(yīng)而導(dǎo)致的死亡率究竟是多少？

一項(xiàng)涉及19217名患者的薈萃分析顯示，

• 抗PD-1治療的不良反應(yīng)相關(guān)死亡率為0.36％；

• 抗PD-L1治療為0.38％；

• 抗CTLA-4治療為1.08％；

• 抗PD-1/PD-L1+抗CTLA-4聯(lián)合治療為1.23％。

并且，從癥狀發(fā)作到死亡的中位時(shí)間為32天。

寫在最后

關(guān)于免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，人們還不十分清楚。

免疫治療可能增加了T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤和健康組織中存在的抗原的活性；或者增加了先前存在的自身抗體水平；當(dāng)然，免疫治療也可能增加炎性細(xì)胞因子的水平，引起炎癥發(fā)生。

而對(duì)于免疫治療所引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，癌癥患者能夠做的是，不要盲目嘗試免疫治療，聽從醫(yī)囑。在接受免疫治療時(shí)，小心謹(jǐn)慎觀察不良反應(yīng)的發(fā)生跡象，并與醫(yī)生進(jìn)行溝通。

目前，治療免疫相關(guān)不良反應(yīng)的大多為糖皮質(zhì)激素或是其他免疫抑制劑。

說了這么多，也算是為免疫治療“降降火”。任何事物都有兩面性，我們不能因?yàn)槊庖咧委煹膬?yōu)越療效而瘋狂吶喊，也不能因?yàn)槠淇赡馨l(fā)生的不良反應(yīng)而棄之如敝屣。

畢竟，不是所有的患者對(duì)于免疫治療都有效，也不是所有的患者在接受免疫治療時(shí)都會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。