肺癌免疫治療大大提升晚期肺癌5年總生存率至30%以上，免疫治療因其顯著療效而備受矚目。免疫治療與傳統(tǒng)化療、靶向治療的機(jī)制不同，通過解除人體自身免疫系統(tǒng)抑制狀態(tài)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能產(chǎn)生療效。雖然療效好，卻同時面臨各類型的不良反應(yīng)，這一系列副作用有個統(tǒng)一名稱，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫為irAE）。

今天我們要聊的就是它，不同藥物產(chǎn)生免疫相關(guān)疾病的幾率是多少，一般在什么時候出現(xiàn)相關(guān)癥狀，肺騰希望各位患者們能有正確的認(rèn)識，以便能在發(fā)現(xiàn)問題的第一時間接受治療。

根據(jù)以往研究，不良反應(yīng)在人體各系統(tǒng)發(fā)生時間不盡相同，大致在用藥后1-6個月內(nèi)發(fā)生。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括兩類，一類是CTL4單抗，另一類是PD-1和PD-L1單抗。國內(nèi)上市的免疫治療藥物主要是PD-1單抗，包括進(jìn)口的O藥、K藥，國產(chǎn)或者合資的也相繼獲批上市，包括恒瑞的、信達(dá)的、百濟(jì)神州的、君實(shí)的。在肺癌領(lǐng)域，無論是已經(jīng)獲批的，還是在進(jìn)行臨床研究的，都積攢了不少應(yīng)用經(jīng)驗，在臨床應(yīng)用過程中，會根據(jù)疾病特點(diǎn)和經(jīng)濟(jì)原因，選擇進(jìn)口的或者國產(chǎn)的藥物。

PD-1抑制劑的毒性出現(xiàn)時間順序依次為：肝臟毒性＞肺炎＞腸炎＞甲減＞甲亢＞嚴(yán)重皮膚毒性。

CTLA-4抑制劑皮膚毒性通常用藥2~3周出現(xiàn)，胃腸道毒性用藥后5周左右出現(xiàn)，肝臟和內(nèi)分泌毒性通常在6~7周時出現(xiàn)。

如果處理得當(dāng)，大多數(shù)不良反應(yīng)是可逆的，其中胃腸和肝臟毒性緩解時間較快，內(nèi)分泌毒性事件需要的緩解時間最長。因此，肺癌免疫治療過程中需要患者和家屬的密切關(guān)注。

免疫治療的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮膚、結(jié)腸、內(nèi)分泌器官、肝臟和肺毒性，其他組織和器官雖然少見，但有可能相對更嚴(yán)重，比如神經(jīng)系統(tǒng)病變和心肌炎。免疫治療的不良反應(yīng)可以累及所有的器官和組織。

| 皮膚毒性 

就診建議：皮膚科

皮膚毒性是免疫抑制劑治療中最常見的不良事件，ipilimumab發(fā)生率為43%~45%，納武利尤單抗（nivolumab）和帕博利珠單抗為（pembrolizumb）為34%，通常出現(xiàn)在治療的早期。

包括常見的斑丘疹、瘙癢、苔蘚樣皮炎、銀屑病，白癜風(fēng)，還有一類比較特殊的叫皮膚毛細(xì)血管增生癥，嚴(yán)重的還有水泡樣病變，比如steven-johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥。斑丘疹表現(xiàn)為隆起于皮膚表面的小疙瘩，發(fā)紅，甚至充血；苔蘚樣皮炎會有角質(zhì)性的改變；白癜風(fēng)一般存在于黑色素瘤患者中，跟良好的治療效果有一定相關(guān)性。皮膚毛細(xì)血管增生癥比較特殊，主要在卡瑞利珠單抗治療后出現(xiàn)，且發(fā)生幾率非常高，占到70%以上的發(fā)生率。

對于1~2級輕度瘙癢及斑丘疹，治療可繼續(xù)，根據(jù)患者情況給予口服抗組胺藥物或局部糖皮質(zhì)激素治療。出現(xiàn)3級皮膚反應(yīng)時則首先停用，給予以上治療或聯(lián)合全身糖皮質(zhì)激素治療。癥狀好轉(zhuǎn)后重新評估是否繼續(xù)治療。

夏季皮疹患者要做好防曬

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| 胃腸道毒性 

就診科室：消化內(nèi)科

常見的胃腸道不良反應(yīng)有腹瀉、小腸結(jié)腸炎等。在接受CTLA-4單抗治療的患者中，腹瀉的發(fā)生率為27-54%，結(jié)腸炎的發(fā)生率為8%~22%。胃腸道毒性是抗CTLA-4單抗治療相關(guān)不良反應(yīng)中最常見和最嚴(yán)重的的毒性反應(yīng)，是導(dǎo)致治療中斷的首要原因。而有關(guān)抗PD-1單抗相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)數(shù)據(jù)非常少。

指南推薦使用CTCAE來評估嚴(yán)重程度，第4版CTCAE將其分為4級。1級胃腸道毒性可繼續(xù)治療，采用口服補(bǔ)液、止瀉藥物，避免高纖維/乳糖飲食等治療。2級及以上，需要立即停用免疫治療，使用全身糖皮質(zhì)激素治療。

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| 肝臟毒性

就診科室：肝炎門診/消化內(nèi)科/肝內(nèi)科

免疫性肝炎的癥狀相對比較隱秘，表現(xiàn)為肝酶或（和）膽紅素升高，需要做好肝功能的動態(tài)監(jiān)測。一般在治療開始后6-14周出現(xiàn)。這個副作用在使用另一種免疫藥物CTLA4抑制劑的患者中比較多，有15%左右，PD-1抑制劑要好很多，發(fā)生率只有大約5%。

| 肺毒性

就診科室：呼吸內(nèi)科

接受抗PD-1/PD-L1單抗治療的患者肺炎發(fā)生率高于抗CTLA-4單抗治療，聯(lián)合治療后肺炎發(fā)生率明顯增加，常見的呼吸系統(tǒng)癥狀包括咳嗽、呼吸困難，發(fā)生率約20%-40%，肺炎的發(fā)生率約2%~5%。

如果年齡大，基礎(chǔ)肺功能差的，或有基礎(chǔ)疾病，比如說合并有這種慢阻肺（COPD）的，既往有肺手術(shù)史，肺部放療史的，會加大風(fēng)險。給免疫性肺炎進(jìn)行分級，輕度的口服激素，重度的話需要就醫(yī)住院治療。輕度肺炎患者在家口服激素時，療程相對較長，對于一些有基礎(chǔ)疾病的，比如說既往有黏膜潰瘍病史的，還需要保護(hù)胃黏膜的藥；醫(yī)生也可能會推薦藥物來預(yù)防真菌或卡氏肺囊蟲等；有激素抗拒型的患者，一定要與醫(yī)生做好及時溝通。及時處理，絕大部分患者都會緩解，副作用可控。

少數(shù)人幾乎沒有癥狀，血檢正常，只能通過影像學(xué)診斷。

| 內(nèi)分泌毒性

就診科室：內(nèi)分泌科

內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性通常包括甲狀腺疾病、垂體炎等。

CTLA-4抑制劑與PD-1/L1抑制劑均可導(dǎo)致甲狀腺功能異常，甲減比甲亢多，甲亢多為一過性可轉(zhuǎn)化為甲減。Ipilimumab治療中甲狀腺功能障礙發(fā)生率為1%~5%，納武利尤單抗或帕博利珠單抗、Atezolizumab為5%~10%，Ipilimumab聯(lián)合納武利尤單抗發(fā)生率增加至20%

垂體炎在抗CTLA-4治療后的患者中可發(fā)生，抗PD-1和PD-L1治療的發(fā)生率極低。所有垂體炎都需送檢垂體軸功能血液，并進(jìn)行MRI排除腦轉(zhuǎn)移。

輕度癥狀：輕度乏力，厭食，無頭痛；處理方式：繼續(xù)免疫治療，給予適當(dāng)激素替代治療。中度癥狀：頭痛但無視覺障礙，乏力情緒改變但血流動力學(xué)穩(wěn)定；處理方式：暫停免疫治療，后潑尼松龍0.5-1 mg/kg口服治療。重度癥狀：重度腫塊壓迫癥狀，如嚴(yán)重頭痛、視覺障礙、腎上腺機(jī)能減退；處理方式：暫停免疫治療，后甲潑尼松龍1 mg/kg靜脈治療，必要時可以應(yīng)用非甾體抗炎藥止痛。

垂體炎都需送檢垂體軸功能血液，

并進(jìn)行MRI排除腦轉(zhuǎn)移

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| 心臟毒性

就診科室：心內(nèi)科

免疫相關(guān)性心臟病：主要包括心肌炎、心肌病、心律失常及心包炎等。

心肌炎的發(fā)病率約為0.15%，治療期間監(jiān)測患者心電圖及心肌標(biāo)志物。

| 神經(jīng)毒性

就診科室：神經(jīng)內(nèi)科

神經(jīng)系統(tǒng)毒性在接受抗CTLA-4單抗治療的患者中的發(fā)生率為3.8%，在接受抗PD-1單抗治療的患者為6.1%，接受抗CTLA-4和抗PD-1單抗聯(lián)合治療為12%。一般出現(xiàn)時間在6-13周之間，包括的神經(jīng)系統(tǒng)事件有多神經(jīng)病、面神經(jīng)麻痹、脫髓鞘、重癥肌無力、格林-巴利綜合征、可逆性后部白質(zhì)腦病、橫貫性脊髓炎、腸神經(jīng)病、腦炎和無菌性腦膜炎。

可根據(jù)臨床表現(xiàn)、顱腦影像學(xué)檢查、神經(jīng)傳導(dǎo)檢查和腰椎穿刺術(shù)輔助診斷，盡早獲得神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師的協(xié)助。

| 腎臟毒性

就診科室：腎內(nèi)科

免疫相關(guān)性腎臟疾?。憾嘤谥委?~10周時發(fā)生。腎毒性在Ipilimumab和抗PD-1單抗治療的患者中發(fā)生率不足1%，Ipilimumab聯(lián)合納武利尤單抗發(fā)生率增加至4.9%。多為輕到中度，治療停止或者使用激素治療后可完全緩解。

出現(xiàn)上述這些不良反應(yīng)，如何判斷是否需要停藥，是短暫停藥還是永久停藥？

一般來說，不良反應(yīng)出現(xiàn)時，請直接與醫(yī)生溝通是否停止免疫治療。對于輕癥患者，或者治療后緩解到輕度甚至完全恢復(fù)的，可以繼續(xù)免疫治療；重癥患者或者再次使用免疫治療毒性又出現(xiàn)的，就需要考慮永久停藥。

此外，長期使用免疫治療有效的患者，停藥不用過度擔(dān)心，基本不會影響治療效果。

長期使用免疫治療有效的患者，停藥不用過度擔(dān)心，

基本不會影響治療效果。

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與傳統(tǒng)的化療相比，免疫治療的不良反應(yīng)絕大多數(shù)是輕到中度的，也就是1-2級的居多，3-4級的重度不良反應(yīng)發(fā)生率比較低。不同的免疫治療藥物帶來的不良反應(yīng)可能是不一樣的，患者個體也有差別。所以今天講到的很多免疫相關(guān)不良反應(yīng)，不必談之色變，遵循先診斷分級再及時治療的原則，采用糖皮質(zhì)激素及對癥支持治療，絕大部分都是可以逆轉(zhuǎn)的，此時激素的使用也基本不影響免疫治療的療效。