導(dǎo)讀：2019年第20屆世界肺癌大會（WCLC）在西班牙巴塞羅那盛大召開，今年的會議主題是“Conquering Thoracic Cancers Worldwide”。目前已有4個不同的PD-1/PD-L1抑制劑被批準(zhǔn)用于肺癌領(lǐng)域的治療，包括PD-1抑制劑納武利尤單抗（Nivolumab）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab），以及PD-L1抑制劑阿特珠單抗（Atezolizumab）和德瓦魯單抗（Durvalumab）。本屆WCLC大會上，我們也欣喜的看到國產(chǎn)PD-1抑制劑開始閃亮舞臺，帶來了源自中國肺癌臨床研究的聲音。如今大會已落下帷幕，會上又有哪些免疫治療領(lǐng)域的重要臨床進(jìn)展呢？ 1） 信迪利單抗新輔助治療可切除NSCLC主要病理緩解率高達(dá)40.5%，值得進(jìn)一步深入探索研究招募未經(jīng)治療的、可手術(shù)切除的ⅠA期～ⅢB期NSCLC患者，同時要求原發(fā)病灶≥2cm、ECOG PS評分為0、年齡在18～75歲之間。入組的患者經(jīng)過PET-CT檢查，排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之后，接受2周期的信迪利單抗新輔助治療（200mg，q3w）。在距離開始接受信迪利單抗治療的第29至43天之內(nèi)，進(jìn)行第二次PET-CT檢查，評估治療療效并證實無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，接受手術(shù)切除。根據(jù)術(shù)后病理診斷進(jìn)行重新分期后，患者將接受以下三種輔助治療：傳統(tǒng)化療聯(lián)合或不聯(lián)合放療、信迪利單抗單藥治療、傳統(tǒng)化療聯(lián)合信迪利單抗治療。研究主要終點是信迪利單抗首劑治療后90天或者手術(shù)切除后30天內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)、手術(shù)并發(fā)癥及新輔助治療是否導(dǎo)致手術(shù)延期等。次要研究終點包括ORR、MPR以及DFS。  共有40例患者接受藥物安全性評估，且均完成了2個周期的新輔助治療。有3例患者接受了探查術(shù)，其中1例患者在術(shù)中冰凍病理證實胸壁結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移，另2例患者在輔助治療后評估為SD。另外37例患者接受了手術(shù)切除，其中1例肺鱗癌患者為R2切除，36例患者均為根治性切除（R0）。40例患者中位年齡為62歲（47～70歲），其中男性33例；肺鱗癌患者最多，為33例（82.5%）；32例為吸煙患者。ⅠA期2例（5%）、ⅠB期6例（15.0%）、ⅡA期1例(2.5%)、ⅡB期13 (32.5%)、ⅢA期10例 (25.0%)、ⅢB期8例 (20.0%)。  安全性方面，整體治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為52.5%（21例），其中≥3級為10%（4例）。最常見的不良反應(yīng)包括乏力（17.5%）、甲狀腺功能減退（17.5%）、發(fā)熱（15%）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（10%）等?！?級的嚴(yán)重不良反應(yīng)中發(fā)生率最高的為肺炎（5%；2例，分別是3級和5級）。無手術(shù)延期率可達(dá)82.5%；另外兩例患者由于2級治療相關(guān)的不良反應(yīng)而導(dǎo)致手術(shù)延期。此外，有4例患者出現(xiàn)了手術(shù)并發(fā)癥，分別為咯血（1級）、術(shù)后切口感染（2級）、疼痛（1級）、發(fā)熱（2級）。  影像學(xué)評估中，8例PR，28例SD，4例PD，ORR為20%。37例可做病理緩解分析的患者中，15例（40.5%）達(dá)到MPR（病灶縮小90%以上），6例（16.2%）達(dá)到pCR。  PET-CT檢查中，MPR與SUVmax值的降低顯著相關(guān)（P＜0.00001），但與腫瘤直徑之和（SLD）無相關(guān)性性（P=0.2104）。與臨床因素的相關(guān)性分析顯示，僅有SUVmax值相比于基線水平的緩解百分比與之顯著相關(guān)，達(dá)到MPR的SUVmax降低率為62.8%，未達(dá)到MPR的SUVmax降低率為2.5%（P＜0.00001）。  這項信迪利單抗新輔助治療初治NSCLC患者的研究具有良好的安全性和耐受性，其MPR高達(dá)40.5%，pCR達(dá)到16.2%，具有良好的應(yīng)用前景。研究初步發(fā)現(xiàn)，SUVmax值的降低程度可以作為預(yù)測病理緩解率的指標(biāo)，但新輔助治療后病灶直徑縮小程度之和并不能作為預(yù)測標(biāo)志，還需更進(jìn)一步大樣本的深入研究。 2） NADIM研究更新：Nivolumab聯(lián)合紫杉醇+卡鉑新輔助治療可切除IIIa期NSCLC緩解率達(dá)到新高度，12個月PFS率＞80%這是首個在IIIa期NSCLC患者中探索免疫聯(lián)合化療療效的多中心臨床研究,繼2018WCLC、2019ASCO之后，本次WCLC更新了最新的數(shù)據(jù)。研究共納入46例患者，術(shù)前給予nivo+紫杉醇+卡鉑治療三個周期，在第三周期的第21天之后的第3或第4周進(jìn)行手術(shù)，接著給予nivo輔助治療一年。研究的主要終點是2年P(guān)FS率，次要終點包括降期率、緩解率、TTP、3年OS率、安全性及免疫相關(guān)biomaker探索。  患者基線情況 最新的研究結(jié)果顯示，免疫聯(lián)合化療的新輔助方案，可以產(chǎn)生驚人的臨床緩解率和病理緩解率，ORR高達(dá)73.9%，MPR高達(dá)83%，pCR達(dá)到59%。并且該方案的使用并未增加手術(shù)并發(fā)癥及術(shù)后死亡率。  臨床緩解和病理緩解情況術(shù)后并發(fā)癥情況 生存數(shù)據(jù)顯示，ITT人群中，12個月PFS率為96%，18個月PFS率依然有81%，且高的PFS率可以轉(zhuǎn)換為高的總體存活率，18個月OS率達(dá)到91%。  3）NEOSTAR研究手術(shù)結(jié)果更新：Nivolumab或Nivolumab+Ipilimumab新輔助治療可切除NSCLC的切除率與化療作用相當(dāng)這是一項對比nivo單藥與nivo聯(lián)合ipi雙免疫新輔助治療在可切除NSCLC患者中的療效的隨機(jī)對照II期研究，患者術(shù)前接受3個周期的nivo或nivo+ipi治療，治療后第3-6周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療。研究主要終點為主要病理緩解率（MPR），次要研究終點包括pCR、R0切除率、ORR、RFS、OS、切除腫瘤組織中CD8+TILs及免疫相關(guān)biomaker探索。  研究共篩查了53例患者，44例患者符合納入治療標(biāo)準(zhǔn)，其中23例接受nivo單藥治療，21例接受nivo+ipi雙免疫治療。今年ASCO大會上報道了研究的主要終點MPR結(jié)果，顯示總體MPR為25% （單藥組vs聯(lián)合組為17% vs33%），其中18%（8例）患者達(dá)到pCR（單藥組vs聯(lián)合組為9% vs29%）。  本次WCLC大會公布了手術(shù)結(jié)果的情況。39例（89%）患者接受了R0切除，其中2例患者在附加誘導(dǎo)化療后進(jìn)行手術(shù)并退出試驗。其余37例患者中，nivo單藥組21例，nivo+ipi組16例。中位年齡66歲（43-83歲），男性24人（65%），腺癌22人（59%），I期22人（59%），II期9人（24%），IIIA期6人（16%）。未行切除的患者有5例（11%），其中nivo組1例，因缺氧/大量胸腔積液而未行切除；nivo+ipi組4例，主要是結(jié)節(jié)進(jìn)展、局部腫瘤進(jìn)展（不可切除）、吸煙和高手術(shù)風(fēng)險、拒絕手術(shù)。  中位手術(shù)時間147分鐘，中位出血量100cc，中位術(shù)后住院時間4天。圍手術(shù)期發(fā)生延遲漏氣8例（22%），肺炎2例（5%），膿胸1例（3%），1例（3%）死于支氣管胸膜瘺（BPF）和類固醇治療肺炎的并發(fā)癥；4例（11%）發(fā)生房顫，1例（3%）腹瀉，1例（3%）腸梗阻，1例（3%）短暫性缺血發(fā)作。 手術(shù)情況及術(shù)后并發(fā)癥 在對手術(shù)切除的復(fù)雜性判斷方面，外科醫(yī)生主觀判斷40%（15/37）的手術(shù)比常規(guī)手術(shù)更復(fù)雜，19%（7/37）的手術(shù)時長＞4小時。 NEOSTAR研究顯示免疫單藥與雙免疫新輔助治療之間沒有太大區(qū)別，手術(shù)的復(fù)雜性與治療的反應(yīng)關(guān)系不大，患者肺功能未受免疫新輔助的影響，整體切除率與新輔助化療作用相當(dāng)。同時，5例未能進(jìn)行手術(shù)切除的患者和1例圍手術(shù)期死亡患者提示我們，對于可手術(shù)NSCLC患者進(jìn)行免疫單藥或聯(lián)合新輔助治療時還需謹(jǐn)慎選擇。 4）LCMC3：Atezolizumab新輔助治療可切除NSCLC患者安全性良好LCMC3研究是一項旨在評估Atezolizumab用于IB、II、IIIA及部分選擇性可切除的ⅢB期NSCLC患者的新輔助治療的療效與安全性。計劃納入180例患者，研究第一部分為患者接受2個周期atezo 1200 mg（第1、22天）治療后，再手術(shù)切除（第40±10天）。手術(shù)有效的患者將繼續(xù)第二部分的探索性研究，接受atezo 12個月的輔助治療。研究主要終點為主要病理緩解率（MPR，存活腫瘤≤10%），次要終點包括DFS、ORR、OS、安全性和PD-L1表達(dá)、TMB和基因表達(dá)譜與療效的相關(guān)性等。 此次中期分析納入了101例患者，并入組了7例EGFR陽性和1例ALK陽性患者，其中90例患者完成了手術(shù)，77例患者完成了病理學(xué)評價。意向手術(shù)人群（N=90）的ORR為6.67%，主要療效人群（N=77）的MPR為19%（95%Cl:11%-30%），pCR為5%，其中49%患者達(dá)到≥50%病理學(xué)緩解，3/8例EGFR/ALK+患者達(dá)到40%-50%病理學(xué)緩解。 生存數(shù)據(jù)方面，意向手術(shù)人群的12個月PFS率為89%，其中EGFR/ALK+患者達(dá)到86%。有6例患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，4例患者死亡。 安全性方面，atezo作為新輔助治療的安全性和耐受性較好，術(shù)前≥3級的與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為1%，常見免疫不良反應(yīng)為皮疹、輸液反應(yīng)、肝酶升高、甲狀腺功能異常，只有1例患者出現(xiàn)3級肺炎。
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