撰文/黃絨

“林奇綜合癥與家庭有關(guān)，如果世上有一個(gè)人最早理解了這一點(diǎn)，那就是亨利·林奇博士，這種病便是以他的名字命名。今天，全球超過(guò)60萬(wàn)的林奇綜合癥的患者--他們中只有5％被確診--保護(hù)他們和他們家庭免受毀滅性癌癥的影響。世界將會(huì)記住這些令人難以置信的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)奠定了現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的基礎(chǔ)，特別是用于鑒定遺傳性非息肉性結(jié)腸癌的菌株，其名稱為：Lynch綜合征。林奇博士是世界上第一個(gè)發(fā)現(xiàn)遺傳性乳腺癌- 卵巢癌綜合癥的人。這一發(fā)現(xiàn)影響了無(wú)數(shù)易患這種癌癥的家庭，從而確定了診斷遺傳性乳腺癌的突變：BRCA的鑒定標(biāo)準(zhǔn)。他在這些領(lǐng)域的工作對(duì)癌癥篩查，預(yù)防，診斷和治療產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。

“Lynch綜合癥”一詞被認(rèn)為是為了表彰他在確定遺傳性非息肉病性結(jié)腸癌菌株方面的貢獻(xiàn)。

6月2日，被稱作癌癥遺傳學(xué)之父的美國(guó)遺傳學(xué)家亨利·林奇去世，國(guó)際林奇綜合癥病友會(huì)在其官方網(wǎng)站首頁(yè)刊出了上述哀悼文字，美國(guó)各大媒體同時(shí)發(fā)文紀(jì)念這位傳奇醫(yī)生。其原因，不僅在于他對(duì)醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)，更在于他對(duì)真相的堅(jiān)持。正如《華盛頓郵報(bào)》所評(píng)論：“亨利·林奇在現(xiàn)代最偉大的癌癥遺傳學(xué)的萬(wàn)神殿中占據(jù)著耀眼之位，在人類癌癥具有基因遺傳基礎(chǔ)這一理論還被視為異端的年代，他全力捍衛(wèi)它，直到癌癥遺傳學(xué)在預(yù)防癌癥方面發(fā)揮全面作用，成為人類醫(yī)學(xué)實(shí)踐的一部分?！?/strong>

“機(jī)槍手醫(yī)生”：發(fā)現(xiàn)了家族遺傳的密碼？

林奇1928年出生在美國(guó)馬薩諸塞州的勞倫斯，愛(ài)爾蘭后裔，在紐約一個(gè)雜亂無(wú)章的下層社區(qū)渡過(guò)了他的青少年時(shí)期，14歲那年輟學(xué)，然后用表親的身份證，謊報(bào)了年齡加入了美國(guó)海軍。二戰(zhàn)時(shí)期，他去過(guò)歐洲戰(zhàn)場(chǎng)，參加了解放菲律賓的戰(zhàn)役，大多數(shù)時(shí)間在一艘武裝商船上當(dāng)機(jī)槍手，游弋在南太平洋。1946年退役后，他成為了一名職業(yè)拳擊手，人稱6英尺5英寸的“鐵錘漢克”。就是這樣一名拳擊手，竟然靠自己努力獲得了高中同等學(xué)歷，又考上大學(xué)攻讀醫(yī)科，最終獲得了醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位。1952年，林奇進(jìn)入科羅拉多州丹佛大學(xué)獲得碩士學(xué)位，隨后又在奧斯汀的得克薩斯大學(xué)攻讀博士，主修人類遺傳學(xué)。

從拳擊手轉(zhuǎn)型成為醫(yī)學(xué)博士，林奇的職業(yè)跨界足以勵(lì)志，能做出世界第一的成就更是傳奇。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）認(rèn)定，林奇最卓著的成就之一，是確定了以他的名字命名的林奇綜合癥，也稱做遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌，一種常染色體顯性遺傳病。簡(jiǎn)單地說(shuō)，就是病人具有某種有突變的基因，這種突變可以導(dǎo)致很多種癌癥，主要有結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、子宮癌等?；剂制婢C合征的病人在65歲之前，有75%的機(jī)會(huì)患結(jié)腸癌。

今天，不管在國(guó)內(nèi)外何處就醫(yī)，首次填寫(xiě)病人資料，或者醫(yī)生問(wèn)診的時(shí)候，基本都會(huì)被問(wèn)及個(gè)人病史以及直系親屬病史，尤其是近親中是否有人患過(guò)癌癥，這是因?yàn)槿藗円呀?jīng)普遍相信，某些特定的癌癥具有家族遺傳性。這一看來(lái)非常自然的就醫(yī)程序，在60年前并非如此。

其實(shí)，很早就有人提出過(guò)一種想法：癌癥可能和家族遺傳相關(guān)。但是，主流醫(yī)學(xué)界長(zhǎng)期并不承認(rèn)這一猜測(cè)，所有癌癥和遺傳相關(guān)聯(lián)的解釋都會(huì)被斥責(zé)為偽科學(xué)。從醫(yī)學(xué)史看，這種做法有時(shí)屬于刻意回避，當(dāng)時(shí)的一些醫(yī)生擔(dān)心，一旦癌癥扯上遺傳，很多有家族病史的人就會(huì)自暴自棄或者聽(tīng)天由命，而沒(méi)有家族病史的人則可能隨意放縱，這些都會(huì)破壞社區(qū)健康的生活方式。另一方面，醫(yī)學(xué)研究當(dāng)時(shí)的確還無(wú)法確定，某一人群或家族癌癥多發(fā)，究竟是與其天生的基因缺陷有關(guān)，還是與其共同或類似的生活環(huán)境相關(guān)，比如他們居住的地區(qū)、從事的職業(yè)，是否比其他人更多地接觸致癌化學(xué)品或者病毒。

事實(shí)上，基因或環(huán)境，哪一種才是患癌癥的主要驅(qū)動(dòng)因素，直到今天也沒(méi)有完全定論。林奇是最早探索癌癥遺傳病因的科學(xué)家，而且采用了開(kāi)創(chuàng)性的方法，他大多數(shù)時(shí)間不是待在實(shí)驗(yàn)室里，而是在無(wú)數(shù)的病人的調(diào)查情況中建立大數(shù)據(jù)庫(kù)。

癌癥家庭：被詛咒的家族癌癥？

林奇1960年畢業(yè)于得克薩斯大學(xué)加爾維斯頓分校醫(yī)學(xué)專業(yè)，先后去了印第安納州埃文斯維爾的圣瑪麗醫(yī)院和奧馬哈的內(nèi)布拉斯加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院。他一邊當(dāng)內(nèi)科住院醫(yī)師，一邊在在奧馬哈的一家癌癥疾病研究所擔(dān)任臨床腫瘤學(xué)研究員。1966年短暫回到安德森癌癥中心干了一年后，第二年, 林奇加入了內(nèi)布拉斯加州奧馬哈的克雷頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的教職員工隊(duì)伍,從此就一直留在那里工作。

這一連串復(fù)雜的研究和實(shí)踐經(jīng)歷，使得林奇與象牙塔里的專家有點(diǎn)格格不入。

多少年后回憶自己為什么專心開(kāi)始研究醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)，林奇曾經(jīng)在接受采訪時(shí)提到，契機(jī)是他在安德森癌癥中心擔(dān)任住院醫(yī)時(shí)遇到的一個(gè)住院病人。此人因酗酒出現(xiàn)譫妄，叨嘮自己已經(jīng)活不長(zhǎng)，因?yàn)榧依锸畮卓谌硕加邪┌Y，自己早晚也會(huì)得癌，這就是他瘋狂喝酒的原因。

林奇相信癌癥在家族遺傳方面一定有某種聯(lián)系。于是，在這名患者的幫助下，林奇開(kāi)始編撰他的家族史。他注意到，這一家族成員中很多人罹患結(jié)腸癌，不僅發(fā)病年齡早于平均患結(jié)腸癌的患者，更值得注意的是，該家族中罹患結(jié)直腸癌的患者并沒(méi)有多發(fā)性息肉病。當(dāng)時(shí)，許多臨床醫(yī)生和遺傳學(xué)家認(rèn)為，只有多發(fā)性息肉病才能誘發(fā)結(jié)直腸癌。而且，林奇注意到，這個(gè)家族還有一個(gè)人患多種癌的情況，家族女性除了患結(jié)直腸癌，還有子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的病例。

林奇把這一家族標(biāo)記為“N家族”，并且意識(shí)到這可能是一種新的遺傳性癌癥綜合征。林奇為此成立了工作小組，主要成員是他和助手，一名有醫(yī)學(xué)背景的社會(huì)工作者。1961年起,工作組開(kāi)始在內(nèi)布拉斯加州記錄各種遺傳疾病。

工作小組首先采訪患者和家人，了解患者和其他家庭成員中疾病的主要表現(xiàn)。他們會(huì)被問(wèn)及婚姻、婚外子女和祖先的健康狀況。工作組再與患者合作構(gòu)建一個(gè)家庭關(guān)系族譜, 要求他們提供有關(guān)婚姻、家長(zhǎng)、姓氏、婚前姓氏、出生日期、懷孕史等信息，同時(shí)仔細(xì)探索每個(gè)女性可能接觸病毒和感染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，有可能給子宮帶來(lái)的環(huán)境危害，她們的相關(guān)疾病和癥狀。

林奇博士根據(jù)這些資料，在20世紀(jì)60年代提供了遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的首次完整描述，這種形式的結(jié)腸癌最終改名為林奇綜合癥。Lynch綜合癥患者的子宮內(nèi)膜癌，卵巢癌，胃癌，胰腺癌和其他形式的癌癥風(fēng)險(xiǎn)也增加。

1971年，林奇從中率先發(fā)現(xiàn)的一種遺傳性的乳腺癌和卵巢癌，后來(lái)被證實(shí)與BRCA遺傳基因突變有關(guān)。

在調(diào)查中，林奇發(fā)現(xiàn)，就癌癥而言,許多有癌癥遺傳史的家族，家庭成員似乎對(duì)家庭癌癥的發(fā)病率和傳播非常了解。這些人也許并不了解人類遺傳學(xué)的基本原理, 但他們發(fā)表強(qiáng)烈暗示遺傳因素可能性的言論, 多次稱自己是癌癥家庭, 為研究提供了重要線索。這樣不僅為識(shí)別遺傳性癌癥提供了線索, 還提供了一個(gè)機(jī)會(huì), 探討民眾對(duì)此類疾病的態(tài)度和感受。

從內(nèi)布拉斯加州的農(nóng)業(yè)社區(qū)到中東，林奇的工作組在全世界積攢了3000多個(gè)家庭案例。他仔細(xì)研究了每個(gè)家庭的病歷、尸檢記錄和人口普查數(shù)據(jù)，林奇的數(shù)據(jù)庫(kù)是世界上最大的家庭癌癥史數(shù)據(jù)庫(kù)之一。

林奇在內(nèi)布拉斯加的工作成果與當(dāng)?shù)厝宋臈l件有關(guān)。內(nèi)布拉斯加州以農(nóng)村人口為主,人口流動(dòng)很少，由于農(nóng)村家庭對(duì)他們的親屬都有詳盡的族譜記錄，家庭的幾代人往往會(huì)住得很近, 這樣就為研究人員提供了便利，非常適合林奇需要的基因調(diào)查。而且，當(dāng)?shù)孛裥拇緲?，林奇說(shuō), 內(nèi)布拉斯加州的居民特別愿意幫助他的調(diào)查，當(dāng)?shù)丶彝メt(yī)生也總是盡全力配合。不過(guò)，也正是由于林奇在偏遠(yuǎn)貧困的內(nèi)布拉斯加工作，而不是東、西海岸聲名卓著的醫(yī)學(xué)研究所，這位嶄露頭角的遺傳學(xué)家在20世紀(jì)60年代早期確定了林奇綜合癥，但很難說(shuō)服任何人相信他的發(fā)現(xiàn)。在研究早期，雖然他不停向國(guó)家健康研究所（NIH）申請(qǐng)經(jīng)費(fèi)，以用于更深入的研究，但大部分都被拒絕了。

“沒(méi)有人相信我，”他說(shuō)?！爱?dāng)時(shí)，人們認(rèn)為癌癥都是由環(huán)境引起的。接觸化學(xué)品。但我知道我們?cè)谶@里有所作為。我知道我們可以拯救生命。“盡管如此，林奇團(tuán)隊(duì)沒(méi)有放棄，他堅(jiān)信有一天他會(huì)證明特定的癌癥遺傳性，并發(fā)現(xiàn)支撐這一理論的證據(jù)。

1984年， Lynch博士在Creighton建立了遺傳性癌癥預(yù)防診所，專注于識(shí)別危險(xiǎn)因素，促進(jìn)早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防家族性癌癥的發(fā)病。在他的領(lǐng)導(dǎo)下，Creighton還擁有一個(gè)遺傳性癌癥高風(fēng)險(xiǎn)登記處，這是由國(guó)家癌癥研究所贊助的早期檢測(cè)研究網(wǎng)絡(luò)的一部分。這個(gè)登記處目前包括超過(guò)3,000個(gè)家族的癌癥史，是全世界目前最大的癌癥遺傳方面的數(shù)據(jù)。林奇與同事們進(jìn)行了一些研究，這些研究明確地確定了幾代家族持續(xù)存在的幾種遺傳性癌癥綜合癥。此外，林奇博士和他的合作者通過(guò)這些遺傳綜合癥認(rèn)識(shí)到以前認(rèn)為不相關(guān)的不同類型癌癥之間的聯(lián)系。

他最早確定了遺傳性癌癥的必要標(biāo)準(zhǔn)：疾病發(fā)病的早期年齡，多種原發(fā)性癌癥的特定模式，以及全球數(shù)百個(gè)大家庭的“孟德?tīng)栠z傳模式”。這個(gè)模式是一個(gè)叫做孟德?tīng)柕陌┌Y家族的遺傳方式與形態(tài)。這一形態(tài)是林奇綜合癥的早期理論依據(jù)。

他的遺傳性癌癥理論最終被接受了。他最著名的例子是遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌，是遺傳性結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的形式。他展示了某些乳腺癌和卵巢癌的“孟德?tīng)栠z傳模式”，為鑒定導(dǎo)致這些家族性癌癥的特定基因奠定了基礎(chǔ)，如BRCA1和BRCA2基因突變。

2000年，林奇數(shù)十年的努力終于得到美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的獎(jiǎng)勵(lì)——以他名字命名的“林奇綜合征”，表彰他在鑒定結(jié)腸癌菌株方面的貢獻(xiàn)。關(guān)于Lynch綜合癥的官方解釋：這是一種遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（也稱HNPCC），它是由基因突變(錯(cuò)配修復(fù))引起的，有家族遺傳性。如果攜帶這種基因，會(huì)大大增加罹患腸癌以及其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。其特征在于結(jié)腸和子宮內(nèi)膜中非多發(fā)性腺癌的高發(fā)生率。

據(jù)Creighton大學(xué)發(fā)布的一份新聞稿稱，Lynch博士的發(fā)現(xiàn)為患者提供了更準(zhǔn)確的疾病風(fēng)險(xiǎn)，并允許更早的檢測(cè)和治療。

2014年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南已推薦結(jié)直腸癌患者應(yīng)接受林奇綜合癥篩查。

波士頓Dana-Farber癌癥研究所新成立的Lynch綜合癥中心的創(chuàng)始人Sapna Syngal說(shuō)，最近的研究顯示，高達(dá)10％的癌癥是遺傳的，他將Lynch博士稱為“有遠(yuǎn)見(jiàn)并能發(fā)現(xiàn)人們無(wú)法看見(jiàn)的未來(lái)的人?！?/p>

根據(jù)林奇所在的大學(xué)稱，上個(gè)世紀(jì)80年代，林奇曾有一次背部受了重傷，但他拒絕取消原定的講座，堅(jiān)持讓助手用輪床把他推到教室，再把床卷折起來(lái)，以便他可以和學(xué)生說(shuō)話。他的兒子帕特里克·林奇說(shuō)，林奇一直工作到生命最后一刻，他始終認(rèn)為工作是一種享受。在癌癥中心，他接聽(tīng)世界各地患者的來(lái)電，甚至經(jīng)常在凌晨三點(diǎn)半開(kāi)始工作，進(jìn)行最充分的一天的研究。

“林奇綜合癥”警告： 影星朱莉切除了自己的雙乳、卵巢？

結(jié)直腸癌是人類主要惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率分別位于世界第3位和第4位。每年有120萬(wàn)新確診病例，并且有超過(guò)60萬(wàn)名患者死于結(jié)直腸癌，其中約10％具有遺傳性。而10％具有遺傳性的患者中有一定比例是林奇綜合征患者。一般人結(jié)直腸中的腺瘤發(fā)展至腺癌需時(shí)8至10年，而林奇綜合癥患者僅需2至3年左右，這部分患者很容易在早期篩查時(shí)被忽視。

2013年ASCO年會(huì)有報(bào)道稱：依據(jù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，約20%到30％的林奇綜合征陽(yáng)性患者漏診，因此分子診斷是確診林奇綜合征的最有效方法。同時(shí)，有學(xué)者認(rèn)為家族史有時(shí)會(huì)具有欺騙性，因?yàn)楝F(xiàn)代家族的規(guī)模越來(lái)越小，患者往往不清楚家族成員誰(shuí)曾患癌，息肉就更不了解，這可能會(huì)使家族史在診斷林奇綜合征的應(yīng)用價(jià)值受限。不過(guò)，隨著結(jié)腸鏡檢越來(lái)越廣泛，使許多結(jié)腸癌得以避免。

一旦確診林奇綜合癥患者，無(wú)論是患者本人以及一級(jí)、二級(jí)親屬，都應(yīng)該更頻繁和更早開(kāi)始例行檢查，比如腸鏡檢查，從20-25歲開(kāi)始，每1-2年復(fù)查一次；若家族中結(jié)腸癌初發(fā)年齡小于25歲，則篩查初始年齡較其提前2-5年。

對(duì)于女性林奇綜合征患者的治療，考慮到患子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群，因此，通常推薦患者完成生育后，進(jìn)行預(yù)防性子宮和雙附件切除手術(shù)，或在施行其他腹部手術(shù)時(shí)切除子宮及附件。特別是對(duì)于家族中有子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌病史者也有提早進(jìn)行手術(shù)干預(yù)的方案，對(duì)預(yù)防和治愈癌癥率都有很大的提高。

林奇是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)遺傳是某些乳腺癌的因素的人。然后，當(dāng)BRCA1和BRCA2基因發(fā)現(xiàn)突變時(shí)，他的發(fā)現(xiàn)被遺傳證實(shí)，這些基因易患乳腺癌，并且一些女性以上為依據(jù)接受預(yù)防性乳房切除術(shù)。著名影星安吉麗娜·朱莉就是在檢測(cè)到了她遺傳了家族BRCA1突變基因后，分次切除雙乳、卵巢和輸卵管以預(yù)防癌變。

有明確的胚系基因突變的林奇綜合癥患者，甚至可以嘗試試管嬰兒或者產(chǎn)前診斷，篩選不含該突變基因的胚胎繼續(xù)妊娠，以便阻止該疾病遺傳給下一代。