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20世紀(jì)60年代，亨利·林奇(Henry T. Lynch)醫(yī)生在為患者治療的時候，發(fā)現(xiàn)很多年輕結(jié)直腸癌患者的家族中，存在多個家族成員患同樣腫瘤的現(xiàn)象，他懷疑這些癌癥可能有遺傳原因。 幾經(jīng)輾轉(zhuǎn)，他接觸到了一個“癌癥家族”，通過詳細的醫(yī)學(xué)遺傳調(diào)查，獲得了超過650名家族成員的數(shù)據(jù)，其中95人罹患腫瘤，涉及結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌和卵巢癌等癌癥。  圖1 Henry T. Lynch教授 1971年，林奇發(fā)表了對該家族的回顧性研究文章，首次描述這種疾病現(xiàn)象。后來，林奇團隊又利用基因檢測手段，鑒定出該家族在MSH2基因上發(fā)生了胚系致病突變。 為了紀(jì)念林奇的貢獻，現(xiàn)在人們用“林奇綜合征（Lynch Syndrome）”來稱呼這種導(dǎo)致家族遺傳性癌癥的一類疾病。2010年之前， 林奇綜合征又稱遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer，HNPCC）。 什么原因?qū)е铝肆制婢C合征？ 林奇綜合征已證實的相關(guān)致病基因為 ＭＭＲ家族中的MLH1、MSH2、MSH6或PMS2基因；此外，EPCAM基因缺失導(dǎo)致MSH2啟動子高度甲基化，引起MSH2基因沉默，進而導(dǎo)致林奇綜合征。MLH1和MSH2是最主要的相關(guān)基因，其胚系突變占所有林奇綜合征基因突變的80%~90%。  圖2 林奇綜合征具有遺傳性 這些基因均屬于遺傳自父親或母親的胚系突變，因此如果上一代患有林奇綜合征，將有50%的幾率遺傳給下一代。 哪些人群有必要進行林奇綜合征篩查？ 林奇綜合征并非罕見疾病，在人群中的比例約為0.33%。按照全球人口60億估算，即有約2000萬人受其影響。林奇綜合征導(dǎo)致結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌等腫瘤的風(fēng)險顯著增加，因此非常有必要進行預(yù)防篩查。  圖3 林奇綜合征增加多種腫瘤風(fēng)險 依據(jù)中國人林奇綜合征家系標(biāo)準(zhǔn)，如果有以下情況，應(yīng)考慮林奇綜合征的篩查： I級推薦：家系中有≥2例組織病理學(xué)明確診斷的結(jié)直腸癌患者，其中2例為父母與子女或同胞兄弟姐妹的關(guān)系（一級血親），并且符合以下任一條件：（1）≥1例為多發(fā)性結(jié)直腸癌患者（包括腺瘤）；（2）≥1例結(jié)直腸癌發(fā)病年齡＜50歲；（3）家系中≥1例患Lynch綜合征相關(guān)腸外惡性腫瘤（包括胃癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌、卵巢癌和肝膽系統(tǒng)癌）。 II級推薦：年齡≤70歲的結(jié)直腸癌患者建議進行林奇綜合征遺傳基因篩查。 III級推薦：所有結(jié)直腸癌患者進行林奇綜合征遺傳基因篩查。 如何明確診斷林奇綜合征？ 所謂遺傳，一定是在基因?qū)用娉隽藛栴}，也肯定能通過胚系基因檢測找到問題的根源，進而明確遺傳疾病的致病基因。 林奇綜合征作為典型的遺傳性腫瘤綜合征，在結(jié)直腸癌臨床表征上不存在大量的息肉，所以更隱蔽，更難被識別。因此，這一類的患者更需要胚系突變基因檢測去確診，從而為預(yù)防性治療和干預(yù)提供精確指導(dǎo)。 此外，林奇綜合征患者中約45%的患者個人病歷和家族史并不符合林奇綜合征的遺傳篩查標(biāo)準(zhǔn)，也需要通過胚系突變基因檢測明確診斷。 國內(nèi)外多項共識和指南在確診林奇綜合征的流程中均將MMR基因胚系突變檢測作為最終確診依據(jù)，即金標(biāo)準(zhǔn)診斷方法。 發(fā)現(xiàn)攜帶致病/疑似致病突變怎么辦？ 腫瘤高危人群、與遺傳性關(guān)系密切的腫瘤患者及家族成員，如發(fā)現(xiàn)攜帶致病或疑似致病突變，建議進行專業(yè)的遺傳咨詢，了解遺傳因素對疾病的作用，獲得個性化治療方案和干預(yù)策略。 |
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