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阜外醫(yī)院周洲主任談高敏肌鈣蛋白I快速排除急性心肌損傷

 Wdjljjfj 2019-06-18

    心血管疾病仍是中國居民的首要死因,其中冠心病和急性心肌梗死的死亡率總體呈逐年上升的態(tài)勢,2015年農(nóng)村急性心梗死亡率為70.09/10萬,城市為56.38/10萬,較2002年分別升高5.8倍和3.4倍。其中近1/3急性心?;颊叩陌Y狀極不典型,如何準確、快速的明確診斷是減少急性心梗死亡率的難點和重點之一,快速排除急性心肌損傷也能使患者避免不必要的治療。

心肌肌鈣蛋白(cTn)特異存在于心肌細胞,一部分結合在肌小節(jié)細肌絲中參與調節(jié)心肌細胞收縮,另有約8%的肌鈣蛋白以游離形式存在于細胞質中,當心肌細胞通透性增加或者發(fā)生自我更新、凋亡甚至壞死時,cTn將被釋放到外周血循環(huán)中。cTn已經(jīng)成為診斷急性心肌梗死(AMI)和急性冠脈綜合征(ACS)風險評估的重要心臟標志物,第三版通用心肌梗死定義已經(jīng)將cTn作為首選實驗室診斷標志物。隨著cTn檢測性能的不斷提高,國際臨床化學和實驗室醫(yī)學聯(lián)盟(IFCC)的心臟生物標志物臨床應用工作組將能夠在不少于50%的表觀健康人群檢測到cTn,并且第99百分位值的總不精密度(CV)不高于10%的檢測方法定義為高敏肌鈣蛋白(hs-cTn)[5]。hs-cTn能檢測到外周血中極微量的cTn和微小濃度變化,因此被2015年歐洲心臟病協(xié)會(ESC)非持續(xù)ST段抬高ACS管理指南(NSTEMI)推薦為0/1小時和0/3小時快速診斷心肌梗死的生物標志物。今天金寶特意邀請到了中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院實驗診斷中心周洲主任為大家就“高敏肌鈣蛋白I快速排除急性心肌損傷”釋疑解難。

一、基線hs-cTn水平快速排除心肌梗死

在急診的胸痛患者中,尤其在非ST段抬高的急性冠脈綜合癥患者,hs-cTn的檢測結果將直接影響到臨床判斷,因此臨床醫(yī)生有必要了解hs-cTn的檢測特征,以便在臨床工作中更好駕馭hs-cTn??瞻讬z測限(Limit of blank,LoB)、最低檢測限(limit of detection ,LoD)和最低功能檢測限(Limit of Quantitation,LoQ)是描述hs-cTn檢測能力的重要指標。LoB是檢測不含cTn樣本時的最高信號值,LoD是能夠檢測到的最低cTn濃度,低于LoB和LoD提示樣本中cTn濃度極低,具有較高的陰性預測價值,能夠比較安全的排除急性心梗。LoQ表示了總不精密度為10%時的最低檢測濃度,其越低于第99th百分位點,檢測能力越強。


根據(jù)胸痛患者初診時檢測的基線(即0h)hs-cTn濃度,快速排除急性心肌梗死可避免多次采血和減少急診室留觀患者。表觀健康人群的第99百分位hs-cTnI濃度值是檢驗報告單上的參考值上限,hs-cTnI<26 ng/L (或男性<34 ng/L女性<16 ng/L)時NPV和特異性分別為94.7%和82.3%。由于hs-cTnI檢測靈敏度的提高,并且在檢測低值時更穩(wěn)定,因此在LoD和LoQ附近有更好的陰性預測價值。


多個研究證實了將基線hs-cTn水平低于LoB和LoD作為排除急性心肌梗死的策略的可行性。在Shah等觀察的疑似ACS急診隊列中,有67%的患者hs-cTnI水平低于5 ng/L(LoQ),這部分患者在至少1年內發(fā)生心肌梗死和心血管死亡的風險極低,NPV達到99.6%。但是另一個較大的隊列研究顯示以單獨hs-cTnI<5 ng/L作為診斷切點時NPV和特異性分別為97.4%和93.9%,這意味著每11個疑似心梗的患者將有1個被漏診。如果結合ECG則可提高到98.5%和97.2%。當采用hs-cTnI<2ng/L(LoD)作為排除標準時,多個研究顯示單次檢測基線hs-cTnI的NPV可達到99.3-99.6%。Carlton等納入5個國際的研究隊列,在3155例疑似心肌缺血的患者中分析了hs-cTnI<1.2ng/L的排除心梗的能力,NPV達到99.5%,特異性達到99%。最近的研究顯示當聯(lián)合ECG時,hs-cTnI的閾值可以提高到3ng/L,NPV能夠達到100%,并且被排除心肌梗死的所有患者在1年內死亡率不足1/1000。


上述研究提示將2ng/L(LoD)作為hs-cTnI排除急性心肌梗死的切點更安全,但是由于hs-cTnI在< 5ng/L時,CV已經(jīng)接近10%,因此對基線樣本檢測時更應注重全程質量,盡量減小實驗誤差。另一個值得關注的問題是對于胸痛時間小于1小時的患者,外周血hs-cTnI濃度還未升高到LoD水平,建議采集1小時和3小時的血樣進行觀察是更安全的。

二、動態(tài)觀察hs-cTn濃度排除心肌梗死

hs-cTn檢測方法未出現(xiàn)時,普通肌鈣蛋白由于靈敏性問題,單獨使用基線cTn濃度排除心肌梗死的安全性較低,因此歐美、亞太和中國的指南或專家共識均推薦動態(tài)觀察cTn水平來診斷急性心肌梗死,該流程需要檢測基線(即0h)、1h、2h、3h甚至6h的cTn濃度,然后根據(jù)cTn絕對或相對濃度變化來診斷心肌梗死。2011年ESC首先發(fā)布了0-3h快速排除急性心梗的指南,并作為I類推薦。Pickering等在5個隊列中驗證了0-3h法則,NPV為98-100%,但是敏感性變異較大88.5-95.7%。隨著hs-cTn的廣泛研究和應用,2015年ESC推薦了更快的0-1h快速診斷法則,但建議驗證后使用。兩個多中心的研究顯示0-1h法則的NPV分別為99.6%和100%,甚至優(yōu)于傳統(tǒng)的聯(lián)合hs-cTnI和ECG排除急性心梗的能力。


此后更優(yōu)化的High-STEACS(High-Sensitivity Troponin inthe Evaluation of Patients With Acute Coronary Syndrome)策略被提出,該策略將分層閾值和正常參考值范圍內微小cTn濃度變化聯(lián)合(0h<5 ng/L,△0-3h <3 ng/L 且3h <99th),把漏診概率降到最低。High-STEACS策略在0h和3h分別能排除40.7%和74.2%的患者,NPV達到99.5%。在同一人群與ESC 0-3h法則相比,High-STEACS策略能夠在早期即排除更多的非急性心?;颊撸⒃诤罄m(xù)的動態(tài)觀察中防止假陰性的出現(xiàn)。


最新的研究比較了4種早期排除急性心梗的策略,hs-cTnI<2ng/L(LoD)的NPV和敏感性最高均為100%,hs-cTnI<5ng/L(LoQ)的NPV和敏感性為略低99.1%和97.1%,1h法則的NPV和敏感性分別為99.5%和98.4%,結果也顯示ECG并不會顯著增加NPV和敏感性。

三、hs-cTn聯(lián)合其它標志物排除心肌梗死

毋庸置疑cTn是目前診斷急性心肌梗死的首選標志物,但是如果聯(lián)合使用心梗早期出現(xiàn)的其它標志物,將有可能減少動態(tài)觀察cTn濃度的次數(shù)甚至減少患者的急診留觀時間。Body等比較了cTn聯(lián)合CK-MB、肌紅蛋白(MYO)、B型尿鈉肽(BNP)、心型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)、D-二聚體(D-dimer)、髓過氧化物酶(MPO)中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)快速排除急性心梗的能力,結果顯示聯(lián)合檢測cTn和H-FABP時,NPV和敏感性分別為98.8%和96.9%。薈萃分析顯示聯(lián)合cTn和H-FABP的診斷能力高于單獨檢測cTn(AUC=0.88)。[23] 當在低風險人群中聯(lián)合檢測hs-cTnT和H-FABP時,對急性心肌梗死的敏感性為100%,30天內排除主要心血管事件的敏感性為98%。


與H-FABP相同,合肽素(Copeptin)也在急性心梗早期水平升高,因其在多種急性綜合征中均升高,因此單獨檢測時診斷的精確性不佳。當與cTn聯(lián)合檢測時,能夠使診斷特異性顯著增加,尤其是能顯著提高NPV。2015ESC NSTEMI指南將聯(lián)合檢測hs-cTn和Copeptin的雙標志物策略作為0-1h和0-3h策略的補充。薈萃分析顯示聯(lián)合檢測cTn和Copeptin診斷急性心梗的敏感性(96%)高于單獨檢測cTn,如果與hs-cTn聯(lián)合檢測則能使敏感性提高到98%。

雖然雙標志物策略由于靈敏性、特異性、標準化和成本問題暫時還不能廣泛應用,與hs-cTn聯(lián)用的大型隊列研究較少,但是從理論上和前期結果來看仍具有很大的應用潛力。
 
     hs-cTn檢測方法的出現(xiàn),成為臨床上診斷和排除急性心肌梗死的有力手段,但是沒有一種檢測指標是萬能的,并且隨著靈敏度的提高,hs-cTn與多種疾病或生理狀態(tài)相關。因此,為最大限度避免漏診保障醫(yī)療安全,采用hs-cTn必須結合患者體征、臨床癥狀和ECG做出最終綜合的臨床判斷。

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