截至目前，針對肺癌，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的免疫療法主要為PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，包括:納武利尤單抗(Opdivo)、帕博利珠單抗(Keytruda)、阿特珠單抗(Tecentriq)、度伐單抗(Imfinzi)。Opdivo與CTLA-4抑制劑Yervoy聯(lián)合療法也有望在近期獲批。

如果說，免疫檢查點抑制劑可以視為肺癌免疫治療的1.0版本，那么，肺癌免疫治療的2.0版本會是什么模樣?

在日前舉行的第16屆冬季肺癌年會上，美國約翰霍普金斯醫(yī)院布隆博格-希梅爾中心上呼吸消化道癌癥免疫治療中心的聯(lián)合主任朱莉·布拉姆(Julie R. Brahmer)博士對非小細(xì)胞肺癌免疫治療的新進(jìn)展發(fā)表了她的看法。同時，她還討論了一些未來5年可能進(jìn)入指南的治療方案選擇。

布拉姆博士說，盡管非小細(xì)胞肺癌患者的免疫治療方案正在迅速壯大，但這些治療仍存在諸多缺陷。這也是為何并非所有患者都對免疫治療有反應(yīng)的原因所在。

她將其歸結(jié)為腫瘤的異質(zhì)性。因為即便在同一個病人身上，腫瘤都是不一樣的，并且缺乏可用于預(yù)測免疫治療反應(yīng)和毒性的最佳生物標(biāo)記物。此外，腫瘤復(fù)發(fā)的原因有很多，如選擇性免疫逃逸機制、新抗原丟失和HLA突變等。

目前，研究者們正在探索結(jié)合溶瘤病毒、疫苗和各類抗體藥物用于包括肺癌在內(nèi)的多種實體瘤患者。

1.癌癥疫苗

布拉姆博士解釋，許多免疫療法試圖將免疫抵抗的"冷"腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)?熱"腫瘤，把"熱"腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)?更熱"的腫瘤。癌癥疫苗就是其中一種方法，它們通過擴大抗原特異性T細(xì)胞池來提高其對惡性癌細(xì)胞的反應(yīng)。

由古巴研發(fā)的CIMAvax-EGF疫苗，將其用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的三期臨床試驗正在進(jìn)行中。這種疫苗以P64蛋白為佐劑，并含有重組人表皮生長因子，目前，還有多項臨床試驗在進(jìn)行中。其他進(jìn)行中的臨床試驗還有:用于肺癌患者的GMCD401疫苗，包括CCL-21、OBI-833、H1299溶菌疫苗和MY-ESO-1疫苗等。

新的疫苗比先前的疫苗更加"個性化"。以前的疫苗集中在共享的腫瘤抗原上，例如MAGE-A3疫苗。而新的疫苗已轉(zhuǎn)向新抗原特異性和自體腫瘤細(xì)胞，特異性和個體化程度更高，布拉姆博士將其譽為癌癥疫苗的"圣杯"。

"理論上，無論是在一線治療后還是手術(shù)后，如果沒有殘留疾病，最好接種癌癥疫苗。但大多數(shù)疫苗都需要與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用。這也是我們認(rèn)為MAGE 疫苗算不上成功的原因之一。"布拉姆博士說，"目前，NEO-PV-01疫苗與Opdivo聯(lián)合用于肺癌、黑色素瘤和膀胱癌患者的臨床試驗正在進(jìn)行中。"

2.白細(xì)胞介素(IL)

白細(xì)胞介素也是一種用來激活T細(xì)胞以幫助其靶向腫瘤的配方。2018年ASCO年會上介紹了一項Pegilodecakin與PD-1抑制劑聯(lián)合用于治療非小細(xì)胞肺癌的一期臨床試驗。

Pegilodecakin是一種IL-10的聚乙二醇化制劑，作為一種單一療法，Pegilodecakin單藥治療9例患者的中位無進(jìn)展生存期(PFS)為1.8個月，中位生存期(OS)為15.4個月。

但當(dāng)它和Opdivo聯(lián)用時，在29例患者中，客觀緩解率(ORR)為41%，但PFS和OS均未達(dá)到中位數(shù)。Pegilodecakin中加入Keytruda后，5名患者的ORR為40%，中位PFS為11個月，中位OS數(shù)32.2個月。

"由于副作用太大，白細(xì)胞介素一直被限制使用。但使用這種聚乙二醇化制劑后，副作用就可控多了。"布拉姆博士說，在29名接受pegilodecakin聯(lián)合PD-1治療的患者中，3/4級不良反應(yīng)包括血小板減少(17%)、疲勞(17%)、高甘油三酯血癥(10%)、黃斑丘疹(7%)、肺炎(3.5%)。目前這種聯(lián)合用藥還在進(jìn)行2期臨床試驗。

3.CAR-T療法

嵌合抗原受體T細(xì)胞療法(CAR-T)此前已獲批用于白血病和淋巴瘤。未來，CAR-T細(xì)胞療法也有望用于肺癌。

過去的問題在于缺乏理想的實體腫瘤特異性抗原，因此，在免疫抑制的微環(huán)境中脫靶毒性的風(fēng)險是難以預(yù)測的。但她也提及，NCCN和ASCO正在制定一套指導(dǎo)方針來管理CAR-T療法相關(guān)的毒性。一些用于實體腫瘤的"加強版"CAR-T細(xì)胞療法目前正在開發(fā)中，如第二代間皮素靶向療法和DLL3 CAR-T細(xì)胞療法等。

4.其他療法

其他一些藥物已瞄準(zhǔn)了腫瘤的微環(huán)境，例如骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)和代謝組學(xué)。MDSCs被認(rèn)為是肺癌患者對PD-1抑制劑沒有反應(yīng)的一個重要原因。NC318是目前正在進(jìn)行I/II期試驗的一種MDSC療法，這是一種Siglec-15靶向抗體。

研究人員認(rèn)為，阻斷具有免疫抑制作用的精氨酸酶可以誘導(dǎo)對免疫檢查點抑制的再反應(yīng)。精氨酸酶抑制劑 INCB001158目前正作為單一療法在I/II期試驗中進(jìn)行研究，并與Keytruda聯(lián)合治療晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤。

此外，抑制腺苷也具有相似的效果。有趣的是，腺苷可能在EGFR突變疾病的免疫抑制中發(fā)揮更大的作用。EGFR突變患者的腫瘤可能會過度表達(dá)CD73，通過阻斷此途徑，或許能夠重新誘導(dǎo)對PD-1/PD-L1的反應(yīng)。

"通過不斷的研究，現(xiàn)在我們找到了許多不同的機制和一些非常新型的藥物組合。但最大的難點還是，如何用它們更好地指導(dǎo)患者。我認(rèn)為，未來精準(zhǔn)醫(yī)療將會發(fā)揮更大的作用。"布拉姆博士總結(jié)道。