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作者：郭航遠（浙江省紹興市人民醫(yī)院） 肺動脈高壓是一大類以肺動脈壓力進行性增高，伴或不伴有小肺動脈病變?yōu)樘卣鞯膼盒苑窝芗膊?，往往可引起右心功能衰竭甚至死亡。在前列環(huán)素等藥物應(yīng)用前，肺動脈高壓患者預(yù)后極差，從被診斷至死亡的存活時間中位數(shù)僅2.8年，因此肺動脈高壓是一類嚴重威脅人類身心健康的常見疾病。 1951年Dresdale等首先提出了原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓的概念，此后對肺動脈高壓的研究逐漸增多。1973年WHO主辦了第一屆原發(fā)性肺動脈高壓國際研討會。1998年WHO在法國Evian召開了第2次原發(fā)性肺動脈高壓國際研討會，制定了肺動脈高壓的臨床分類標準。2003年WHO在意大利威尼斯又舉行了第3次肺動脈高壓專家工作組會議，根據(jù)前幾年的研究成果以及對肺動脈高壓認識的深入，對分類標準做了進一步修改，并以“特發(fā)性肺動脈高壓”這一命名取代了“原發(fā)性肺動脈高壓”。 近十余年來，隨著國內(nèi)外對肺動脈高壓流行病學和發(fā)病機制、病理學及病理生理學研究的深入，診斷評價手段的不斷豐富以及大規(guī)模臨床研究結(jié)果的公布，特別是2008年WHO制定了第4次肺動脈高壓診斷和治療指南之后，美國和歐洲分別于2009年3月和8月相繼發(fā)表了《肺動脈高壓專家共識》和《肺動脈高壓診斷和治療指南》，2014年6月，美國胸科醫(yī)師學會又在線發(fā)布了成人肺動脈高壓藥物治療指南，2014年ESC會議也對肺動脈高壓進行了專題討論。這些診療指南和專家共識規(guī)范了臨床醫(yī)師的診療行為，顯著改善了肺動脈高壓患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。美國和歐洲在肺動脈高壓領(lǐng)域的指南各具特色。與美國指南比較，歐洲指南的最大特點是有關(guān)肺動脈高壓的診斷和治療均有建議類別和證據(jù)水平分級。 1 流行病學 既往研究對澳大利亞西部的阿瑪代爾及周邊地區(qū)所有居民采用超聲心動圖進行肺動脈高壓篩查，該地區(qū)的總?cè)丝跀?shù)為165450人，男女比例1：1，平均年齡35歲。對篩查發(fā)現(xiàn)的肺動脈高壓患者進一步行病因?qū)W檢查，其中超聲心動圖估測肺動脈收縮壓＞40mmHg定義為肺動脈高壓。結(jié)果顯示，肺動脈高壓患病率為326/10萬，左心疾病相關(guān)的肺動脈高壓最為常見（250/10萬），其中15例為肺動脈高壓，另外144例未發(fā)現(xiàn)明確病因。根據(jù)該研究結(jié)果，粗略估計全因肺動脈高壓患病率為0.3%。另一項類似的小規(guī)模人群研究顯示，肺動脈高壓總體患病率達6.6%，主要是因為包括較多年齡大的居民。因此，普通人群中肺動脈高壓總體患病率約為0.3%~6.0%。根據(jù)日本政府統(tǒng)計，肺動脈高壓患病率大約為15/百萬人群；法國報道肺動脈高壓患病率為10/百萬人群。 2 定義和分類 歐美指南均指出，確診肺動脈高壓需經(jīng)右心導管證實：肺動脈平均壓（mPAP）在靜息狀態(tài)下≥25mmHg，介于20~25mmHg者為臨界肺動脈高壓。歐洲指南還指出，不支持運動狀態(tài)下mPAP＞30mmHg作為肺動脈高壓的診斷標準，并依據(jù)肺動脈楔壓（pulPAWP）將肺動脈高壓分為毛細血管前性和毛細血管后性肺動脈高壓。 2008年Dana Point全球肺動脈高壓大會根據(jù)PAWP和跨肺壓差（TPG，TPG=mPAP-PAWP）進行分類。mPAP≥25mmHg，同時PAWP≤15mmHg，心排血量正常或下降定義為毛細血管前性肺動脈高壓；mPAP≥25mmHg，同時PAWP＞15mmHg，心排血量正?；蛳陆刀x為毛細血管后性肺動脈高壓；在此基礎(chǔ)上，TPG≤12mmHg定義為被動性肺高血壓，TPG＞12mmHg定義為反應(yīng)性或不成比例性肺 3 診斷與鑒別診斷 歐美指南均支持右心導管檢查用于確診肺動脈高壓患者，考慮可能口服鈣通道阻滯劑（CCB）治療的患者還應(yīng)行急性肺血管擴張試驗。美國專家共識中評估可疑肺動脈高壓患者，推薦最合適的初始檢查是超聲心動圖，歐洲指南則進一步提示肺動脈高壓可能性較大的超聲心動圖標準：三尖瓣反流速度＞3.4m/s，肺動脈收縮壓＞50mmHg。歐洲指南還建議：所有肺動脈高壓患者均可 進行高分辨CT檢查；對于不能解釋的肺動脈高壓患者為排除CTEPH，建議做肺灌注通氣顯像；所有肺動脈高壓患者需要進行常規(guī)生化、血液學、免疫學和甲狀腺功能檢查以區(qū)分特異性相關(guān)疾??；腹部超聲檢查用于篩查門脈性肺動脈高壓患者；不建議對肺動脈高壓患者進行開胸或胸腔鏡肺活檢。總之，歐洲指南關(guān)于肺動脈高壓的診斷更為簡化：首先確定是否為最常見的第二類和第三類肺動脈高壓，然后鑒定是否為第四類CTEPH，最后診斷第一類并區(qū)分各亞類，以及診斷少見的第五類。 肺動脈高壓的鑒別診斷非常重要，因為其決定了治療策略的選擇和預(yù)后。肺動脈高壓相關(guān)病因?qū)τ阼b別診斷非常有用。經(jīng)過病史采集、體檢及超聲心動圖檢查，明確鑒別診斷的相關(guān)線索。超聲心動圖通?？稍\斷肺動脈高壓并確定其病因，大部分左心疾病相關(guān)的肺動脈高壓，即第二大類，可通過超聲心動圖明確。然后進行X線胸片、心電圖、動脈血氣分析、肺功能（包括一氧化碳彌散功能）、胸部CT等檢查，從而判斷是否屬于肺部疾病導致的肺動脈高壓（第三大類）。當肺部疾病排除后，可進行肺通氣-灌注顯像以排除CTEPH，即第四大類。在進行治療決策前，必須進行肺動脈造影及右心導管檢查。如果排除了第二、三和四類肺高血壓，則診斷為第一大類肺動脈高壓。 以下方法可以評估肺動脈高壓的嚴重程度：（1）常規(guī)右心導管檢查：常用穿刺路徑包括股靜脈、頸內(nèi)靜脈或肱靜脈。有時由于股靜脈和肱靜脈離心臟相對較遠，插入右心導管存在一定困難，采用頸內(nèi)靜脈可更方便、更容易進入肺動脈，也利于術(shù)后早期下床活動。通過右心導管檢查獲得的血液動力學測量值是診斷的金標準，也是評估肺高血壓嚴重程度的指標，可明確肺動脈高壓的原因。血液動力學參數(shù)包括肺動脈氧飽和度、平均右心房壓、心輸出量、肺血管阻力以及肺動脈壓均為預(yù)后相關(guān)指標，而且相關(guān)研究提示動脈氧飽和度下降、體循環(huán)收縮壓下降都是評價預(yù)后的良好指標。（2）急性肺血管擴張試驗：對于肺動脈高壓患者，右心導管檢查時應(yīng)行急性肺血管擴張試驗以明確是否存在CCB陽性患者，這類患者服用CCB預(yù)后良好，存活時間均在5年以上。既往報道所有肺動脈高壓患者中急性肺血管擴張試驗陽性率為5%~10%，但在日本陽性患者罕見。（3）B型腦鈉肽（BNP）和尿酸：BNP—直作為左心衰竭的生化標記物，但是肺動脈高壓患者存在右心室超負荷時BNP和尿酸也會升高，因此通過檢測BNP和尿酸可預(yù)測患者預(yù)后，可反映血液動力學異常情況（右心室負荷過重）。（4）MRI和三維超聲檢查：可準確計算右心室容積和射血分數(shù)，提供更好的預(yù)后信息。（5）骨形成蛋白II型受體（BMPR II）：特發(fā)性肺動脈高壓患者存在基因突變，約6%有遺傳特性，2000多個基因異常與BMPR II基因突變有關(guān)。 4 治療策略 歐美指南均強調(diào)一般措施和基礎(chǔ)治療的重要性。在抗凝藥物治療的標準略有差異：美國專家共識推薦對特發(fā)性肺動脈高壓患者使用華法林，將國際標準化比值（INR）設(shè)定為1.5~2.5，對于疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者僅推薦在疾病晚期階段進行抗凝治療；歐洲指南推薦對特發(fā)性肺動脈高壓、可遺傳性肺動脈高壓、藥物相關(guān)性肺動脈高壓和疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者使用華法林，INR設(shè)定在2.0~3.0。 歐美指南均強調(diào)CCB僅適用于急性肺血管擴張試驗呈陽性應(yīng)答的患者。對于急性肺血管擴張試驗陰性患者：（1）美國指南根據(jù)肺動脈高壓危險度評估來決定患者的治療策略。低?；颊咄扑]的一線治療為內(nèi)皮素受體拮抗劑或5型磷酸二酷酶抑制劑，高?；颊咄扑]的一線治療為持續(xù)靜脈注射依前列醇或曲前列素。（2）歐洲指南根據(jù)WHO肺動脈高壓功能分級決定治療策略：II級患者推薦內(nèi)皮素受體拮抗劑或5型磷酸二酷酶抑制劑治療；III級患者推薦內(nèi)皮素受體拮抗劑或5型磷酸二酷酶抑制劑或前列環(huán)素類似物治療；IV級患者推薦的一線治療為持續(xù)靜注依前列醇。（3）單一藥物治療效不佳，考慮聯(lián)合治療。（4）肺移植和（或）房間隔造口術(shù)可用于雖經(jīng)最佳藥物治療但病情仍持續(xù)進展的患者（圖1）。
（點擊圖片查看大圖） 肺動脈高壓需根據(jù)分類進行治療。目前的肺動脈高壓治療流程可分為三大步驟：（1）包括康復(fù)、運動訓練、心理支持、避免妊娠、接種疫苗等一般措施，抗凝、利尿、強心和給氧等支持治療，急性肺血管擴張試驗陽性者長期CCB治療；（2）肺動脈高壓初始治療，包括所有國家批準上市的肺動脈高壓治療藥物（3）觀察初始治療的臨床應(yīng)答情況，如效果不佳，考慮聯(lián)合用藥或介入治療，包括球囊房間隔造口和肺移植等。 4.1 肺動脈高壓 （1）一般治療：限制爬山、跑步等類似活動。女性患者需嚴格避孕，因為妊娠可增加患者病死率、加重病情。出現(xiàn)右心衰竭時可加用利尿劑和（或）強心藥，如地高辛、多巴酚丁胺。出現(xiàn)明顯缺氧時需吸氧。抗凝藥物可有效改善預(yù)后，如華法林，但目前認為與肺血管擴張劑同時使用可能有害，屬于相對禁忌。 （2）新型肺血管擴張劑：目前有3大類針對不同作用途徑的肺血管擴張劑：①前列環(huán)素類藥物（依前列醇、長效貝前列素），通過中心靜脈持續(xù)輸注，是目前最有效的藥物，但在藥物輸注方面需特別護理，且價格昂貴。最新研發(fā)的NS-304、PCI2受體激動劑臨床研究已完成，很快將在全球推廣。②內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦、安立生坦），研究表明，波生坦可有效改善肺動脈高壓患者的運動耐量和預(yù)后，常見不良反應(yīng)有肝功能異常、白細胞和血小板減少等，并且存在較多的藥物間相互作用。安立生坦為選擇性內(nèi)皮素受體A拮抗劑，不良反應(yīng)較少，偶可引起水腫或間質(zhì)性肺炎加重。③5型磷酸二酷酶抑制劑（西地那非、他達拉非）可減少一氧化氮（NO）的分解，改善活動耐量、血液動力學指標及其預(yù)后，最早因治療男性勃起功能障礙而聞名，而其除了分布于睪丸血管外，肺血管分布也非常豐富。利奧西呱（Riociguat）是最新研發(fā)的一類鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，相關(guān)臨床試驗已完成，在西方國家已上市，很快將在我國上市。 （3）藥物的使用方法：當單個藥物無法有效改善癥狀和（或）血液動力學時，建議加用另一種藥物，即啟動聯(lián)合治療，該治療策略稱為序貫聯(lián)合治療。初始聯(lián)合治療指一開始就使用一種以上的血管擴張劑，即以最大的效應(yīng)開始使用，但要注意血壓下降等不良反應(yīng)。各類藥物的臨床證據(jù)水平及推薦等級詳見表1。 表1 2013年法國尼斯第五屆全國肺高壓大會已批準使用的藥物
注：a.基于心功能分級的證據(jù)水平，來自大多數(shù)的研究人群；b.僅美國批準；c.尚未批準；WHO-FC：WHO肺動脈高壓功能分級 4.2 左心疾病和肺部疾病相關(guān)性肺動脈高壓 基本的治療策略是治療原發(fā)疾病和誘發(fā)因素。 4.3 CTEPH （1）藥物治療：以上所提及的肺血管擴張劑可緩解此類患者癥狀和預(yù)后。血栓栓塞性狹窄和較大肺動脈阻塞可導致繼發(fā)性肺動脈病變，如小肺動脈血管壁增厚，這些血管擴張劑對肺血管異常病變的治療有效。（2）肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)：將增厚的肺動脈內(nèi)膜剝除，像大多數(shù)心臟病手術(shù)一樣需要使用體外循環(huán)和超低溫冷卻技術(shù)，技術(shù)要求高。該手術(shù)最先于1980年在美國開始應(yīng)用，目前全世界包括東南亞都能開展此種手術(shù)。 （3）球囊血管成形術(shù)：該技術(shù)最早于20世紀初期在美國開展，但頻繁出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)而被摒棄。20世紀后期日本更新了此項技術(shù)，更新的技術(shù)和策略減少了致命并發(fā)癥，使這項以導管為基礎(chǔ)、創(chuàng)傷性較小的治療技術(shù)效果與肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)相當。 4.4 特殊類型的肺動脈高壓 （1）兒童肺動脈高壓：先天性心臟病相關(guān)性或特發(fā)性丨可遺傳性肺動脈高壓為主，預(yù)后差，暈厥多見，猝死常發(fā)生在右心衰竭出現(xiàn)前。診斷和治療可借鑒成人的方法，確診同樣依靠右心導管檢查并應(yīng)進行血管擴張試驗。 （2）先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓：波生坦可用于who肺功能m級的艾森曼格綜合征患者；若無或僅有輕度咯血，抗凝藥物可用于有肺栓塞和心力衰竭的患者；氧療能增加動脈血氧飽和度并改善癥狀；CCB不建議用于艾森曼格綜合征患者；對藥物治療無反應(yīng)的患者可選擇心肺移植術(shù)。 （3）結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓：有相應(yīng)癥狀的結(jié)締組織病應(yīng)進行超聲心動圖檢查以篩查肺動脈高壓；懷疑有肺動脈高壓且需要特異性藥物治療者，應(yīng)行右心導管檢查；治療同特發(fā)性肺動脈高壓，可予抗凝治療。 （4）門脈高壓相關(guān)性肺動脈高壓：有相應(yīng)癥狀的肝病患者或需肝移植者應(yīng)行超聲心動圖檢查以篩查肺動脈高壓；所有肺動脈收縮壓增高的患者均應(yīng)行右心導管檢查，具有較高的心排血量和較低的肺血管阻力，預(yù)后似乎更好；治療同特發(fā)性肺動脈高壓，但要考慮并存疾病，不推薦抗凝治療。 （5）HIV感染相關(guān)性肺動脈高壓：HIV感染者出現(xiàn)無法解釋的呼吸困難時需進行超聲心動圖檢測以明確是否有肺動脈高壓；治療同特發(fā)性肺動脈高壓，不推薦抗凝治療。 5 隨訪與預(yù)后 歐美指南均建議肺動脈高壓患者定期隨訪。評估內(nèi)容包括臨床評估（WHO肺動脈高壓功能分級和心電圖）、運動耐量（6min步行試驗距離或心肺運動試驗）、B型腦鈉肽（BNP）或N末端B型腦鈉肽（NT-BNP）、超聲心動圖和右心導管檢查。穩(wěn)定者每3~6個月隨訪1次，不穩(wěn)定或聯(lián)合治療的患者每1~3個月隨訪1次。肺動脈高壓患者最好每年進行1次右心導管檢查。相比特發(fā)性肺動脈高壓，PVOD以男性為主且預(yù)后更差。綜合分析臨床表現(xiàn)、體格檢查和影像學檢查可判斷是否有PVOD的高度可能性，肺活檢是診斷的金標準。 歐美指南均以患者的臨床表現(xiàn)、運動能力、超聲心動圖、血液動力學參數(shù)、生化指標等預(yù)測變量，對肺動脈高壓進行預(yù)后評估。此外，歐洲指南根據(jù)預(yù)測變量，將患者的病情和狀態(tài)分為“病情穩(wěn)定且狀態(tài)滿意”、“病情穩(wěn)定但狀態(tài)欠滿意”和“病情不穩(wěn)定且惡化”三類，并對下一步治療提出建議。 6 歐美指南對我國肺動脈高壓診療的啟示 基于2003年WHO肺高壓診治指南，我國于2007年公布了《中國肺動脈高壓診斷與治療專家共識》，對提高我國臨床醫(yī)師肺動脈高壓的診斷意識及整體診治水平發(fā)揮了重要作用。歐美指南中更新的內(nèi)容及近年來我國公布的肺動脈高壓診斷和治療臨床研究結(jié)果均提示，有必要及時更新我國對于肺動脈高壓診療的指南文件，用于指導臨床實踐。因此，中華醫(yī)學會心血管病分會肺血管病學組相關(guān)專家和《中華心血管病雜志》組織國內(nèi)肺高壓領(lǐng)域?qū)＜矣?010年參考上述最新指南及根據(jù)自身特色，對我國關(guān)于肺動脈高壓的指南文件進行了修訂和更新。 雖然2009年和2014年版歐美指南無疑是這一領(lǐng)域的最新推薦文件，對指導我國肺動脈高壓的防治工作有所裨益，但我們在學習和應(yīng)用歐美指南時也應(yīng)注意以下幾點：（1）美國指南是以專家共識形式出版，而歐洲指南的證據(jù)水平大多為C級，即這些推薦的主要依據(jù)是專家的共識、小規(guī)模研究和注冊研究，缺少恰當?shù)拇笠?guī)模前瞻性隨機對照研究，循證醫(yī)學證據(jù)不是特別充分。（2）歐美指南大多基于西方人群的研究，這些結(jié)論是否適合中國人群仍不清楚。我們期待更多以中國人為目標人群的研究發(fā)表。（3）由于中國的人口基數(shù)大且先天性心臟病的發(fā)病率高，各種肺動脈高壓患者在我國也是一個龐大的人群。自1998年以來，肺動脈高壓的治療方案變得越來越復(fù)雜，如果完全照搬歐美指南，肺動脈高壓的診治費用將是沉重的醫(yī)療負擔。結(jié)合我國的實際情況，如何選擇成本-效益比最佳的診療策略是一個漫長而艱巨的探索過程。 來源：心電與循環(huán)2014年第33卷第6期 每日精選
作者：郭航遠（浙江省紹興市人民醫(yī)院） 來源：心電與循環(huán)2014年第33卷第6期 原始出處：點擊訪問
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