【新聞事件】：今天諾和諾德宣布其GLP-1激動(dòng)劑利拉魯肽（商品名Victoza）獲得FDA降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)簽，這有別于禮來的SGLT2抑制劑Jardiance的降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)簽。因此諾和諾德稱這是唯一能降低心血管死亡、心梗、中風(fēng)三種心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥。這個(gè)決定是根據(jù)LEADER試驗(yàn)，在那個(gè)9000多人參與的試驗(yàn)中，平均使用3.8年利拉魯肽降低13%心梗、中風(fēng)、全因死亡復(fù)合終點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，2%絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。其中心血管死亡率降低22%，非致死心梗、中風(fēng)雖然也降低但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。今年6月FDA專家組以17：2的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)支持這個(gè)標(biāo)簽。

【藥源解析】：糖尿病是最大的疾病之一，現(xiàn)在是300億美元的大市場(chǎng)，預(yù)計(jì)2025年會(huì)增加到600億。糖尿病藥物是使用人群最大、機(jī)理最多的藥物家族之一，所以市場(chǎng)雖大但競(jìng)爭(zhēng)也十分激烈。各類胰島素產(chǎn)品依然是糖尿病市場(chǎng)的絕對(duì)主力，占據(jù)整個(gè)市場(chǎng)的約一半。GLP-1激動(dòng)劑所占份額較小，今天這個(gè)新增標(biāo)簽有望增加這個(gè)機(jī)理的競(jìng)爭(zhēng)力。除了利拉魯肽，其長(zhǎng)效版semaglutide也顯示心血管收益。

糖尿病的主要風(fēng)險(xiǎn)之一是心血管事件，所以多年來業(yè)界假設(shè)降糖能夠降低心血管事件，但一直沒有可靠數(shù)據(jù)。和GLP激動(dòng)劑相關(guān)的三個(gè)DPP4抑制劑雖然做了三個(gè)大型CVOT試驗(yàn)（EXAMINE、SAVOR、TECOS）但都未能顯示心血管收益，另一個(gè)GLP激動(dòng)劑lixisenatide也未能有CV收益。最近強(qiáng)生的SGLT2抑制劑坎格列凈雖然也顯示類似心血管事件收益，但增加截肢風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)在對(duì)這些收益的來源還沒有完全理解，因?yàn)檫@些試驗(yàn)都是在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上加入新療法，A1C差別有限（一般在~0.5%）。如果這樣小的血糖差異能帶來10-15%的CV風(fēng)險(xiǎn)下降，和無治療比收益應(yīng)該更大，但這樣的數(shù)據(jù)并不存在。

當(dāng)年Jardiance的CV標(biāo)簽只獲得專家組12：11的勉強(qiáng)支持，而默沙東的降脂藥Vytorin七年降低6.4%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)、2%絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)則遭到FDA拒絕擴(kuò)展標(biāo)簽。以這些案例作為標(biāo)桿，安進(jìn)的PCSK9抗體Repatha 2.2年降低15%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)、2%絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)該獲得CV標(biāo)簽，而默沙東的CETP抑制劑Anacetrapib在REVEAL試驗(yàn)也達(dá)到降低心血管死亡、心梗、血管再生組成的復(fù)合終點(diǎn)，但具體數(shù)據(jù)尚未公布。

Victoza是GLP-1領(lǐng)域的老大，但禮來Trulicity的上市快速蠶食了Victoza的地盤。上周semaglutide在一個(gè)叫做SUSTAIN7的三期頭對(duì)頭降糖賽中擊敗Trulicity，體重降低也優(yōu)于Trulicity，并已經(jīng)顯示有CV收益。Trulicity的CVOT試驗(yàn)明年揭曉，如果降糖、減肥是CV收益的來源，那么Trulicity增長(zhǎng)勢(shì)頭將受到限制。GLP激動(dòng)劑和胰島素比GLP藥物有降低體重優(yōu)勢(shì)，加上現(xiàn)在的CV收益和DPP4抑制劑專利即將過期，應(yīng)該是糖尿病市場(chǎng)的主要增長(zhǎng)點(diǎn)。