2021 ADA《糖尿病診療標準》指南解讀 ——SGLT-2i治療地位變遷

zjshzq 2021-02-27

展開全文

*本文所涉及專業(yè)部分，僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考

今年又有哪些更新？

2020 年 12 月，美國糖尿病協(xié)會（ADA）發(fā)布了2021版《糖尿病診療標準》指南。新版指南對2型糖尿病（T2DM）藥物治療的相關(guān)內(nèi)容進行了更新，在T2DM患者降糖藥治療路徑中，指南將合并心力衰竭（HF）以及合并慢性腎臟疾?。?/span>CKD）的T2DM患者進行區(qū)分及細化，分別推薦了降糖藥治療策略。在合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。?/span>ASCVD）、HF、CKD的T2DM患者中，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）均為指南推薦的優(yōu)選藥物。

圖1 2021 ADA指南：2型糖尿病降糖藥物治療路徑

2021版ADA指南與以往的指南相同均強調(diào)以患者為中心，綜合考慮療效以及患者的個體因素選擇合適的治療方法，包括：

1）ASCVD和高ASCVD風險指標、CKD和HF等合并癥；

2）低血糖風險；

3）對體重的影響；

4）副作用；

5）成本；

6）患者偏好。

二甲雙胍是指南推薦的T2DM治療的起始藥物，但在特殊情況下，如已確診心血管疾?。?/span>CVD）或CVD風險增加或合并CKD時，可考慮聯(lián)合或替換為其他降糖藥物。同時，對于合并確診ASCVD或ASCVD高風險、HF、CKD的T2DM患者，推薦將明確有CVD獲益的SGLT-2i或胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1 RA）加入降糖治療方案，且無需考慮糖化血紅蛋白（HbA_1c）及二甲雙胍使用的情況。

指南推薦：

對于合并確診ASCVD或CKD的T2DM患者，推薦使用有心血管（CV）獲益的SGLT-2i或GLP-1 RA，作為具有降低CV復(fù)合事件風險的降糖方案。 證據(jù)等級：A

對于合并確診ASCVD或多種高危ASCVD風險因素的T2DM患者，或糖尿病腎病患者，推薦使用具有CV獲益證據(jù)的SGLT-2i以降低主要CV不良事件及因心力衰竭住院（HHF）風險。證據(jù)等級：A

對于合并高危因素或已確診ASCVD的T2DM患者，2021 ADA指南中提高了SGLT-2i的地位，與GLP-1 RA列為同等推薦（見圖2）。指南中指出在ASCVD合并T2DM患者中有明確CV獲益的SGLT-2i包括恩格列凈和卡格列凈。

圖2 2020版和2021版ADA指南對已確診和高危ASCVD的T2DM患者治療路徑對比

恩格列凈心血管結(jié)局試驗EMPA-REG OUTCOME研究是一項隨機化、雙盲試驗，在7020例合并CVD的2型糖尿病患者中評估恩格列凈相較于安慰劑對心血管結(jié)局的影響。研究參與者的平均年齡為63歲，57%的患者糖尿病病程>10年，99%患者確診患有CVD。EMPA-REG OUTCOME結(jié)果顯示，在3.1年的中位隨訪期間，恩格列凈治療降低心肌梗死、卒中和心血管死亡復(fù)合終點風險達14%（HR 0.86，95% CI 0.74-0.99，優(yōu)效性P＝0.04）并降低CV死亡風險達38%（HR 0.62，95% CI 0.49-0.77，P＜0.001）^[1]。因此美國食品藥品監(jiān)督管理局批準增加了恩格列凈降低心血管死亡風險的適應(yīng)證。

CANVAS項目包括兩項隨機、雙盲試驗，分別在伴有高CV事件風險及CKD的T2DM患者中評價卡格列凈對心血管結(jié)局的影響，兩項研究共包括10142例患者。研究參與者平均年齡63歲，66%有心血管疾病史。平均隨訪3.6年。CANVAS研究匯總的數(shù)據(jù)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，卡格列凈可顯著降低心肌梗死、卒中和心血管死亡復(fù)合終點風險達14%（HR 0.86，95% CI 0.75-0.97）。^[2]

在達格列凈心血管結(jié)局研究中，研究結(jié)果提示達格列凈相比較于安慰劑未能顯著降低主要心血管事件風險（HR 0.93，95% CI 0.84-1.03，P=0.17）。^[3]

指南推薦：

對于合并確診HF伴射血分數(shù)降低的T2DM患者，推薦使用SGLT-2i可降低HF惡化和CV死亡風險。證據(jù)等級：A

對于合并糖尿病腎病的T2DM患者，患者eGFR≥30mL/min/1.73m²且尿蛋白肌酐比＞30mg/g，考慮使用SGLT-2i。證據(jù)等級：A

對于合并糖尿病腎病的T2DM患者，患者eGFR≥30mL/min/1.73m²且尿蛋白肌酐比＞30mg/g，考慮使用SGLT-2i可降低CV風險。證據(jù)等級：A

與之前的版本不同，2021 ADA指南在T2DM降糖治療路徑圖中，分別列出了合并HF的T2DM患者和合并CKD的T2DM患者的治療路徑。（圖3）

圖3 2020版和2021版ADA指南針對合并HF及CKD的T2DM患者治療路徑對比

對于確診HF的患者，特別是射血分數(shù)降低型HF（HFrEF）患者（表現(xiàn)為左心室的射血分數(shù)＜45%），推薦使用在此人群中證明有獲益的SGLT-2i。

在SGLT-2i心血管結(jié)局試驗(CVOT)中顯示，恩格列凈、卡格列凈和達格列凈可以降低HF的風險。EMPA-REG OUTCOME試驗中，與安慰劑相比，在標準治療基礎(chǔ)上加用恩格列凈降低HHF風險達35%^[1]，且在基線有或無HF的患者中作用一致^[4]。CANVAS研究和DECLARE-TIMI 58試驗中，與安慰劑相比，使用卡格列凈和達格列凈分別降低HHF風險33%和27% ^[2,3]。

DAPA-HF研究中，在4744名HFrEF患者中評價達格列凈對主要終點（HF惡化或CV死亡復(fù)合終點）的影響，其中45%患者有T2DM病史。研究結(jié)果提示達格列凈顯著降低主要終點事件風險26%（HR 0.74, 95% CI 0.65-0.85），且作用效果與患者是否合并T2DM無關(guān)。^[5]因此，指南推薦對于合并HFrEF的T2DM患者，使用證明有獲益的SGLT-2i以降低HF惡化及CV死亡風險。

近期發(fā)布的EMPEROR-Reduced研究，表明SGLT-2i恩格列凈對慢性HFrEF患者的臨床獲益，研究顯示，與安慰劑相比，恩格列凈可顯著降低合并或不合并T2DM的慢性HFrEF患者的HF住院或CV死亡的復(fù)合終點風險25%（HR：0.75；95% CI：0.65-0.86）。^[6]

在合并CKD的T2DM患者中，若患者合并糖尿病腎病（DKD）并存在蛋白尿，推薦優(yōu)選SGLT-2i進行降糖治療，若不耐受或禁用于SGLT-2i 則考慮使用GLP-1 RA治療；對于其他合并CKD且CV事件風險增加的T2DM患者，推薦使用證明有CVD獲益的GLP-1 RA或SGLT-2i治療。

EMPA-REG OUTCOME結(jié)果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈降低腎病新發(fā)或惡化（進展至尿白蛋白/肌酐比> 300 mg/g·Cr、血清肌酐加倍、終末期腎病[ESRD]或ESRD死亡的復(fù)合終點）風險達39%，降低血清肌酐倍增伴eGFR≤45 mL/min/1.73 m²的風險達44%。^[7]卡格列凈降低蛋白尿進展風險達27%，并使eGFR下降、ESRD或ESRD死亡復(fù)合事件風險降低40%。^[2]

在作用機理方面，SGLT-2i對于腎臟的作用似乎獨立于降糖作用，SGLT-2i可降低腎小管葡萄糖重吸收、減輕體重、降低收縮壓和腎小球內(nèi)壓力、減少白蛋白尿的發(fā)生，并減緩腎小球濾過率（GFR）的降低^[2,7,8-10]。不僅如此，最近的數(shù)據(jù)支持SGLT-2i可使腎臟氧化應(yīng)激降低 > 50%，減緩血管緊張素原增加并降低NLRP3炎癥小體活性^[11-13]。

此外，對于HbA_1c治療未達標的患者，在進行聯(lián)合治療時，應(yīng)根據(jù)患者個體情況，選擇最小化低血糖風險以及最小化體重增加或降低體重的藥物。SGLT-2i具有其特殊的降糖機制，通過抑制腎臟近端腎小管對葡萄糖的重吸收，促使葡萄糖從尿液排出進而降低血糖，SGLT-2i排糖量是基于患者體內(nèi)血糖水平及腎功能決定的，因此使用SGLT-2i治療低血糖風險低。而在通過尿液排糖的同時也會減少體內(nèi)能量的蓄積，從而可以在一定程度上減輕體重。

ASCVD、HF和CKD是糖尿病的常見合并癥，SGLT-2i對于這些合并CV及腎臟疾病的T2DM患者有顯著的獲益，可改善患者CV及腎臟結(jié)局，并可降低患者死亡風險。同時，其低血糖風險低及減輕體重的作用，使SGLT-2i在T2DM綜合降糖管理中成為聯(lián)合治療的優(yōu)選藥物。

參考文獻：

[1].Zinman B, et al. N Engl J Med, 2015;373: 2117–2128

[2].Neal B, et al. N Engl J Med, 2017;377:644–657

[3].Wiviott SD, et al. N Engl J Med, 2019;380:347–357

[4].Fitchett D, et al. Eur Heart J, 2018;39:363–370

[5].McMurray JJV, et al. N Engl J Med, 2019;381:1995–2008

[6].Packer M, et al. N Engl J Med, 2020;383:1413–24.

[7]Wanner C, et al. N Engl J Med, 2016;375:323–334

[8].Cherney DZI, et al. Circulation, 2014; 129:587–597

[9].Heerspink HJL, et al. J Am Soc Nephrol, 2017;28:368–375

[10].Zelniker TA, et al. J Am Coll Cardiol, 2018;72:1845–1855