2型糖尿病新藥——長效DPP-Ⅳ抑制劑曲格列汀

　　曲格列汀通過選擇性、持續(xù)性抑制DPP-Ⅳ從而達(dá)到控制血糖水平，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。 體外研究結(jié)果顯示，與其它每天給藥一次或二次的DPP-Ⅳ抑制劑相比，低濃度的曲格列汀即可有效地抑制DPP-Ⅳ的活性。

　　在日本2型糖尿病患者中進(jìn)行的臨床研究結(jié)果顯示，患者經(jīng)曲格列汀單劑量治療24周后，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平和空腹血糖水平均得到有效改善。曲格列汀安全性和耐受性較好，主要不良反應(yīng)有低血糖（與其它降糖藥物聯(lián)合使用時）和鼻咽炎等。曲格列汀對體重不產(chǎn)生影響，不會出現(xiàn)頻繁的低血糖事件?？傊?，在日本進(jìn)行的臨床試驗證實，每周一次的曲格列汀的療效和耐受性與每日給藥一次的阿格列汀相仿。

　　每周給藥一次奧格列汀

　　奧格列汀是全球第二個獲準(zhǔn)上市的長效DPP-Ⅳ抑制劑。與曲格列汀相仿，奧格列汀對DPP-Ⅳ亦有持續(xù)性的抑制作用。

　　體外研究結(jié)果顯示，與西格列汀相比，奧格列汀對DPP-Ⅳ的抑制活性更強。奧格列汀的IC50值為1.6 nM，而西格列汀則為18nM。此外，奧格列汀對DPP-Ⅳ的選擇性更高，而對其余蛋白酶如DPP8、FAP和QPP等活性更低。奧格列汀具有半衰期長的特點，其半衰期可達(dá)63h，而西格列汀僅12.4h。因此，每周給藥一次的奧格列汀仍可有效控制血糖。

　　奧格列汀還可顯著降低餐后2小時血糖和空腹血糖值。奧格列汀不良反應(yīng)輕微，主要有鼻咽炎，胃腸道反應(yīng)和感染等。奧格列汀具有對體重不產(chǎn)生影響，不引起低血糖反應(yīng)，也不會引起水腫等優(yōu)勢。

　　SGLT2抑制劑Farxiga獲批治療二型糖尿病引起的心力衰竭

　　2019年10月，美國FDA批準(zhǔn)Farxiga（dapagliflozin）用于治療因2型糖尿?。═2D），已確診的心血管疾病（CVD）或多發(fā)性心臟病引起的心力衰竭（hHF）。Farxiga先前已被批準(zhǔn)用于改善2型糖尿病的血糖控制的單一療法和聯(lián)合療法。

　　Farxiga也在中國進(jìn)行監(jiān)管審查，預(yù)計將于2020年上半年作出決定。

　　三合一降糖藥Qtrilmet(二甲雙胍/沙格列汀/達(dá)格列凈)獲批治療2型糖尿病

　　Qtrilmet是一種三合一片劑，每日口服一次，由選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑Forxiga（dapagliflozin，達(dá)格列凈）、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑Onglyza（saxagliptin，沙格列?。┖望}酸二甲雙胍緩釋劑組成。

　　在美國，Qtrilmet已于2019年5月獲FDA批準(zhǔn)以品牌名Qternmet XR上市銷售，輔助飲食控制和運動，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。

　　2019年11月，歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)Qtrilmet（鹽酸二甲雙胍、saxagliptin、dapagliflozin）改良釋放片，用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制。

　　在歐盟，Qtrilmet適用于：

　?。?）當(dāng)二甲雙胍（聯(lián)用或不聯(lián)用SU）與saxagliptin或dapagliflozin聯(lián)用不能提供充分血糖控制的2型糖尿病成人患者；

　?。?）已經(jīng)在接受二甲雙胍、saxagliptin、dapagliflozin聯(lián)合治療方案的2型糖尿病成人患者。

　　結(jié)果顯示，F(xiàn)orxiga+Onglyza+二甲雙胍組合，在降低HbA1c方面療效優(yōu)于Forxiga+二甲雙胍、Onglyza+二甲雙胍、格列美脲+二甲雙胍。Forxiga+Onglyza+二甲雙胍組合（聯(lián)用或不聯(lián)用磺脲類藥物[SU]）在降低HbA1c方面療效非劣效于胰島素+二甲雙胍組合（聯(lián)用或不聯(lián)用SU）。

　　2型糖尿病新藥Trijardy XR獲美國FDA批準(zhǔn)，結(jié)合3種互補作用機制！

　　2020年01月，美國FDA批準(zhǔn)Trijardy XR（恩格列凈/利格列汀/鹽酸二甲雙胍緩釋片），結(jié)合飲食和運動，用于降低2型糖尿病成人患者的血糖水平。Trijardy XR是一種三合一片劑，在單一藥片中提供3種2型糖尿病藥物，包括Jardiance（empagliflozin，恩格列凈，SGLT2抑制劑）、Tradjenta（linagliptin，利格列汀，DPP-4抑制劑）、鹽酸二甲雙胍緩釋劑。

　　Trijardy XR每日服用一次，該藥有4種劑量規(guī)格（恩格列凈/利格列汀/鹽酸二甲雙胍緩釋：5mg/2.5mg/1000mg，10mg/5mg/1000mg，12.5mg/2.5mg/1000mg，25mg/5mg/1000mg）。需要指出的是，Trijardy XR不適用于患有嚴(yán)重腎臟疾病、終末期腎臟疾病或正在透析、患有代謝性酸中毒或糖尿病酮癥酸中毒（血液或尿液中酮含量增加）、或?qū)ardiance、Tradjenta、二甲雙胍或Trijardy XR中任何成分過敏的患者。

　　當(dāng)前，2型糖尿病成人患者需要服用多種藥物來控制病情。Trijardy XR是一種新的每日一次的治療選擇，結(jié)合了三種具有互補作用機制的成熟藥物，將幫助2型糖尿病患者方便地管理治療。

　　empagliflozin（恩格列凈）在美國以品牌名Jardiance銷售，該藥是一種鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑，通過阻斷腎臟中的葡萄糖再吸收作用，將過多的葡萄糖通過尿液排泄到體外，從而達(dá)到降低血糖水平的效果，而且該降糖效果不依賴于β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。Jardiance是一種每日一次的藥片，輔助飲食及運動，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，以及用于并發(fā)心血管疾病的2型糖尿病患者降低心血管死亡風(fēng)險。該藥不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒患者。

　　linagliptin（利格列汀）在美國以品牌名Tradjenta銷售，該藥是一種二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，通過增加可刺激胰腺分泌胰島素以及刺激肝臟產(chǎn)生更少葡萄糖的激素來控制血糖。Tradjenta是一種每日一次的5毫克片劑，輔助飲食及運動，用于降低2型糖尿病成人患者的血糖。Tradjenta的長期心血管安全性已在2項獨立的心血管結(jié)局試驗中進(jìn)行了研究，這些研究涉及心血管風(fēng)險增加的2型糖尿病成人患者。Tradjenta不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒患者的治療。Tradjenta還沒有在伴有胰腺炎病史的患者中進(jìn)行研究。

　　二甲雙胍是2型糖尿病最常用的初始治療方法，能夠減少肝臟葡萄糖的產(chǎn)生和腸道吸收，提高機體對胰島素的敏感性和利用葡萄糖的能力。

　　糖尿病新藥Invokana(卡格列凈)獲批，用于2型糖尿病和糖尿病腎病患者！

　　Invokana是一種SGLT2抑制劑類新型降糖藥。SGLT2是一種轉(zhuǎn)運蛋白，參與腎臟近端腎小管的葡萄糖重吸收。Invokana主要通過抑制表達(dá)于腎臟的SGLT2，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而達(dá)到降低血糖水平的效果，并且該降糖效果不依賴于β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。與非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的腎臟能夠重吸收大量的葡萄糖進(jìn)入血液，這可能會推高血糖水平。除了明確的降糖效果，Invokana還可以降低體重、延緩蛋白尿進(jìn)展和血壓下降等額外獲益。

　　在美國，F(xiàn)DA于2019年9月批準(zhǔn)Invokana：用于患有T2D和DKD且尿液中存在一定數(shù)量蛋白質(zhì)的成人患者，降低ESKD、腎功能惡化、CV死亡、心衰住院的風(fēng)險。

　　在中國市場，Invokana于2017年9月獲批，其品牌名為怡可安?。在單獨使用二甲雙胍或二甲雙胍和磺脲類聯(lián)合治療血糖控制不佳時，怡可安可與二甲雙胍或與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)合治療，配合飲食和運動，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。

　　2020年01月，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）批準(zhǔn)降糖藥Invokana（怡可安?，通用名：canagliflozin，卡格列凈）一個新的適應(yīng)癥：作為飲食、運動和標(biāo)準(zhǔn)護理療法的輔助藥物，用于患有2型糖尿病（T2D）和糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN；又名diabetic kidney disease，DKD）且合并蛋白尿（＞33.9mg/mmol）的成人患者，降低終末期腎病（ESKD）、血清肌酐增加一倍、心血管（CV）死亡的風(fēng)險。

　　2020年07月，Invokana（怡可安?，通用名：canagliflozin，卡格列凈）獲歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)擴大Invokana適應(yīng)癥，用于伴有糖尿病腎?。―KD）的2型糖尿?。═2D）成人患者，改善腎臟預(yù)后。

　　目前，Invokana適應(yīng)癥為：

　　（1）結(jié)合飲食控制和運動，降低2型糖尿病成人患者的血糖水平；

　?。?）用于患有心血管疾病的2型糖尿病成人患者，降低主要不良心血管事件的風(fēng)險，如心臟病發(fā)作、中風(fēng)和死亡；

　?。?）用于患有2型糖尿病和糖尿病腎病合并蛋白尿的成人患者，降低終末期腎?。‥SKD）、腎功能惡化、心血管死亡、心衰住院的風(fēng)險。

　　Invokana不適用于1型糖尿病患者或伴有糖尿病酮癥酸中毒的患者。該藥在18歲以下兒童中的安全性和有效性目前未知。

　　2020年09月，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）批準(zhǔn)降糖藥Trulicity（dulaglutide，度拉魯肽），該藥是一種每周一次的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），適用于作為飲食、鍛煉和標(biāo)準(zhǔn)護理療法的輔助療法，用于患有心血管（CV）疾病或存在多種心血管風(fēng)險因素的2型糖尿病成人患者，降低非致死性卒中的風(fēng)險。該批準(zhǔn)使得Trulicity成為第一個也是唯一一個被批準(zhǔn)為能夠為患有CV疾病或存在多種CV風(fēng)險的患者提供CV益處的GLP-1RA。

semaglutide注射制劑（Ozempic）和口服制劑（Rybelsus）

　　semaglutide（索馬魯肽）是一款胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，以葡萄糖濃度依賴性機制促胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖風(fēng)險較低。同時，semaglutide還能夠通過降低食欲和減少食物攝入量，誘導(dǎo)減肥。除此之外，semaglutide還能夠顯著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）風(fēng)險。

　　口服GLP-1降糖藥Rybelsus(semaglutide片劑)獲批

　　在美國，該藥已于2019年9月獲得FDA批準(zhǔn)，作為飲食控制和運動的輔助手段，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。目前，Rybelsus每日口服一次，批準(zhǔn)的治療劑量有7mg和14mg。

　　2020年04月，歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)Rybelsus（oral semaglutide，口服索馬魯肽）片劑，作為飲食控制和運動的輔助手段，用于血糖水平未得到充分控制的2型糖尿病成人患者，改善血糖控制。

　　此次研究結(jié)果顯示，治療52周后，與西格列汀（sitagliptin，DPP-4抑制劑）、恩格列凈（empagliflozin，SGLT2抑制劑）、利拉魯肽（liraglutide，GLP-1受體激動劑）相比，Rybelsus顯示出血糖水平（HbA1c）在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低、體重減輕達(dá)4.3公斤。PIONEER項目中，Rybelsus表現(xiàn)出安全和耐受性良好的特征，最常見的不良事件是輕度至中度惡心，隨著時間的推移，惡心程度逐漸減輕。

　　——Ozempic（semaglutide，注射制劑）是每周一次的皮下注射制劑（0.5mg或1mg），適用于：

　?。?）作為飲食調(diào)整和運動的輔助手段，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制；

　?。?）用于存在心血管疾病（CVD）的2型糖尿病成人患者，降低發(fā)生主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心臟病發(fā)作、非致死性卒中）的風(fēng)險。

　　在心血管（CV）高風(fēng)險的2型糖尿病患者中，當(dāng)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護理時，與安慰劑相比，Ozempic將MACE復(fù)合終點風(fēng)險在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低了26%。

　　——Rybelsus（semaglutide，口服片劑）是一種每日一次的口服制劑，其中含有促進(jìn)吸收的賦形劑SNAC，該藥適用于：作為飲食調(diào)整和運動和輔助藥物，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。Rybelsus是全球第一款也是唯一一款口服版GLP-1受體激動劑，每日服藥一次，治療劑量有2種：7mg和14mg。

　　數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護理時，與安慰劑相比，Rybelsus達(dá)到了復(fù)合MACE終點非劣效性的主要終點，證明了CV安全性。研究中，經(jīng)歷了至少一次MACE的患者比例，Rybelsus組為3.8%，安慰劑組為4.8%。

　　度拉糖肽說明書更新，預(yù)防+治療 2型糖尿病患者主要心血管不良事件

　　2020年6月，GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)受體激動劑周制劑度易達(dá)?（度拉糖肽）說明書更新獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。根據(jù)最新的說明書：度易達(dá)?（度拉糖肽）在適用于成人2型糖尿病患者血糖控制的同時，無論患者是否已確診心血管疾?。–VD）或合并多種心血管危險因素，都減少主要心血管不良事件（MACE）。

　　長效基礎(chǔ)胰島素來優(yōu)時?在華獲批，為糖尿病患者提供更平穩(wěn)有效的血糖控制

　　2020年9月，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)“甘精胰島素注射液”新制劑（規(guī)格：1.5ml:450單位/預(yù)填充式注射筆 ）（注冊商標(biāo)：來優(yōu)時?，Toujeo?），用于需要胰島素治療的成人2型糖尿病。

　　來優(yōu)時?獨特緩釋機制使其皮下注射后胰島素釋放更加緩慢和穩(wěn)定，為糖尿病患者提供更平穩(wěn)有效的血糖控制，更放心的起始調(diào)量體驗，更靈活的注射時間窗。

　　研究結(jié)果顯示，來優(yōu)時?產(chǎn)品組治療24周之后，糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線下降1.64%；在胰島素治療最為重要的起始及劑量調(diào)整階段，來優(yōu)時?產(chǎn)品組相比對照組的低血糖事件發(fā)生率顯著降低43%。

　　糖尿病SGLT2抑制劑安達(dá)唐Farxiga(達(dá)格列凈)獲批

　　2019年10月，美國FDA批準(zhǔn)SGLT2抑制劑類降糖藥Farxiga（中文商品名：安達(dá)唐，通用名：dapagliflozin，達(dá)格列凈），用于存在心血管疾?。–VD）或多個心血管（CV）風(fēng)險因素的2型糖尿?。═2D）成人患者，降低心衰住院（hHF）風(fēng)險。

　　在中國，dapagliflozin（中文品牌名：安達(dá)唐）于2017年3月獲批，作為一種單藥療法，用于2型糖尿病成人患者改善其血糖控制。dapagliflozin每片含有5mg或10mg達(dá)格列凈，推薦起始劑量為每次5mg，每日早上服用1次。

　　2019年3月，F(xiàn)orxiga獲歐盟和日本批準(zhǔn)新適應(yīng)癥：作為胰島素的口服輔助治療藥物，用于1型糖尿?。═1D）成人患者的治療。該藥是歐洲批準(zhǔn)治療T1D的首個SGLT2抑制劑，也是阿斯利康獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的首個T1D藥物。該藥具體適應(yīng)癥為：作為胰島素的口服輔助治療藥物，用于接受胰島素治療但血糖水平控制不佳并且身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥27kg/m2（超重或肥胖）1型糖尿?。═1D）成人患者，改善其血糖控制。

　　2019年8月，F(xiàn)DA還授予了dapagliflozin快速通道資格（FTD），

1. 用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）或射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）成人患者，降低心血管（CV）死亡或心衰惡化的風(fēng)險。

2. 用于延緩慢性腎臟?。–KD）患者腎功能衰竭惡化以及預(yù)防心血管（CV）和腎臟死亡，包括患有或不患有2型糖尿?。═2D）的CKD患者。

　　2019年8月獲歐盟批準(zhǔn)標(biāo)簽更新，納入顯著降低心衰住院及心血管死亡風(fēng)險的預(yù)后數(shù)據(jù)。

　　結(jié)果顯示，與安慰劑相比，F(xiàn)arxiga將心衰住院（hHF）或CV死亡復(fù)合風(fēng)險顯著降低17%（4.9% vs 5.8%，HR=0.83[95%CI:0.73-0.95]，p=0.005），達(dá)到了研究的2個主要療效終點之一。hHF或CV風(fēng)險的降低在整個研究群體中一致，包括那些存在CV風(fēng)險因素和患者以及那些已確診CV疾病的患者。

　　其他主要療效終點方面，與安慰劑相比，F(xiàn)arxiga的主要心血管不良事件（MACE）較少，但沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著差異（Farxiga 8.8% vs. 安慰劑 9.4%，HR=0.93[95%CI:0.84-1.03]，p=0.17）。此外，腎臟復(fù)合終點顯示，在所研究的廣泛群體中，與安慰劑相比，F(xiàn)arxiga將新增或惡化的腎病發(fā)生率降低了24%（4.2% vs 5.6%，HR=0.76[95%CI:0.67-0.87]）、全因死亡率更低（6.2% vs 6.6%,HR=0.93[95%CI:0.82-1.04]）。

　　該研究也證實了Farxiga已確定的安全性，與安慰劑相比沒有增加MACE（CV死亡、心臟病發(fā)作、卒中）復(fù)合風(fēng)險，達(dá)到了研究的非劣效性主要安全終點。此外，在其他安全評價措施方面，F(xiàn)arxiga與安慰劑沒有失衡，包括截肢（1.4% vs 1.3%）、骨折（5.3% vs 5.1%）、膀胱癌（0.3% vs 0.5%）或Fournier壞疽（1例 vs 5例）。糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生率（0.3% vs 0.1%）和生殖器感染（0.9% vs 1.0%）均罕見。

　　2020年06月，在美國糖尿病協(xié)會（ADA）第80屆科學(xué)會議上公布了SGLT2抑制劑類降糖藥Farxiga（中文商品名：安達(dá)唐，通用名：dapagliflozin，達(dá)格列凈）研究分析。

　　結(jié)果顯示，在伴有心血管疾病或存在心血管疾病高風(fēng)險的2型糖尿病患者中，與安慰劑相比，F(xiàn)arxiga降低了腎小球濾過率（eGFR）快速下降（fast decline ，F(xiàn)D）的風(fēng)險，無論基線特征如何，在所有亞組中均顯示一致的效果。

　　在DECLARE-TIMI58試驗中，共入組了17160例伴有心血管疾病或心血管疾病高風(fēng)險的2型糖尿?。═2D）患者中，平均基線eGFR為85.2ml/min/1.73m2，這些患者被隨機分為Farxiga組和安慰劑組，中位隨訪4.2年。

　　此次分析比較了2個治療組的FD風(fēng)險。在0.5年（穩(wěn)定后）到4年的時間范圍內(nèi)，F(xiàn)arxiga組與安慰劑組相比FD患者的比例降低（分別為：26.8% vs 37.1%，p＜0.0001）。這一結(jié)果在評估的所有亞組中均一致。

　　FD患者（n=4788）和非FD患者（n=10224）的eGFR平均（SD）年下降率分別為6.3（3.7）和0.0（2.5）ml/min/1.73m2/年。

　　在整個研究期間（0-4年），F(xiàn)arxiga組與安慰劑組相比FD患者比例降低（分別為：33.6% vs 37.0%，p＜0.0001）。

　　上述結(jié)果證實：在廣泛的伴有心血管疾病或心血管疾病高風(fēng)險的2型糖尿病患者中，與安慰劑相比，F(xiàn)arxiga降低了eGFR快速降低（FD）的風(fēng)險，相對保留了腎功能，并且這一益處與患者的基線特征無關(guān)。

　　2型糖尿病藥物歐唐寧?(利格列汀)在亞洲患者中具有長期心血管和腎臟安全性！

　　歐唐寧?（Trajenta?，利格列汀）是一種每日一次的DPP-4抑制劑，能夠有效降低2型糖尿病成人患者的血糖水平。醫(yī)生在為2型糖尿病成人患者處方歐唐寧時，無需考慮其年齡、病程、種族、體重指數(shù)（BMI）、肝功能和腎功能。在目前全球上市的DPP-4抑制劑中，歐唐寧的腎臟排泄率最低。

　　2020年06月，公布了心血管CV風(fēng)險升高的2型糖尿病亞洲成人患者的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，利格列汀（中文商品名：歐唐寧?，英文商品名：Trajenta?，通用名：linagliptin）與格列美脲（glimepiride）相比沒有增加亞洲人群的CV風(fēng)險，結(jié)果與整個CAROLINA研究人群的結(jié)果一致。

　　在該研究的亞洲患者中，利格列汀與格列美脲相比低血糖發(fā)生率更低、體重增加風(fēng)險更低。具體數(shù)據(jù)為：

　?。?）接受利格列汀治療的亞洲患者中，有13.1%發(fā)生了任意嚴(yán)重程度的低血糖，而接受格列美脲治療的亞洲患者中為42.1%。

　?。?）利格列汀治療的患者顯示出體重適度減輕，與格列美脲相比，平均差異為-1.82公斤。