慢加急性肝衰竭（ACLF）定義與診斷的新進(jìn)展

由于ACLF的病因、誘因、病程、并發(fā)癥復(fù)雜多樣，急性加重和慢性肝損害交互混雜，肝臟本身衰竭和肝外器官衰竭相互影響，導(dǎo)致各國(guó)學(xué)者對(duì)ACLF的定義仍存在一定的差異。

2009年亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）發(fā)表第一個(gè)基于專(zhuān)家共識(shí)的ACLF定義，并于2014年進(jìn)行更新。該定義的特點(diǎn)為符合亞太地區(qū)肝衰竭患者的實(shí)際情況（腹水型和腦病型），立足于肝源性誘因和肝臟器官衰竭本身進(jìn)行定義。2011年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）和歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）在ACLF描述中開(kāi)始強(qiáng)調(diào)多系統(tǒng)器官功能障礙的概念。2013年歐洲肝病學(xué)會(huì)慢性肝衰竭協(xié)作組（EASL-CLIF）基于一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，根據(jù)器官衰竭的類(lèi)型和數(shù)目提出慢性肝衰竭-序貫器官衰竭（CLIF-SOFA）評(píng)分系統(tǒng)來(lái)定義ACLF，并將ACLF嚴(yán)重程度按衰竭器官數(shù)目進(jìn)行分級(jí)。比較發(fā)現(xiàn)歐美標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)有明確肝硬化基礎(chǔ)、多器官功能衰竭，而并非側(cè)重于肝功能衰竭，目的是盡早通過(guò)評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)患者預(yù)后。亞太共識(shí)強(qiáng)調(diào)慢性肝病基礎(chǔ)不局限于明確肝硬化，側(cè)重于肝功能衰竭的表現(xiàn)，強(qiáng)調(diào)疾病的早期識(shí)別及干預(yù)，這其中各有利弊。

基于以上這些定義存在一定分歧，未能覆蓋臨床ACLF的所有人群，2014年世界胃腸病學(xué)大會(huì)（WCOG）中Jalan等學(xué)者提出一個(gè)新的共識(shí)，將ACLF根據(jù)患者有無(wú)肝硬化分為3型，即A型：ACLF-無(wú)肝硬化型；B型：ACLF-代償期肝硬化型；C型：ACLF-失代償肝硬化型。這種分型將ACLF的慢性肝病基礎(chǔ)劃分的更為全面。但考慮到我國(guó)ACLF存在的主要病因及誘因?yàn)镠BV感染的特點(diǎn)，近期，基于國(guó)內(nèi)包括本院在內(nèi)的13個(gè)肝病中心1322例乙型肝炎肝硬化急性失代償和慢性乙型肝炎急性嚴(yán)重肝損傷住院患者的前瞻性大樣本研究，建立了ACLF中國(guó)診斷標(biāo)準(zhǔn)（COSSH），即COSSH-ACLF，指出無(wú)論是否存在肝硬化，當(dāng)患者合并慢性乙型肝炎、TBil≥12 mg/dl及INR≥1.5均應(yīng)被診斷為ACLF，該定義標(biāo)準(zhǔn)可有效區(qū)分病死率較高的HBV-ACLF患者，使其有機(jī)會(huì)得到及時(shí)的救治從而降低病死率。完善了歐美標(biāo)準(zhǔn)對(duì)HBV-ACLF診斷的局限性，為HBV-ACLF能及時(shí)獲得診治提供新的科學(xué)依據(jù)。

ACLF病因及誘因的新進(jìn)展

慢性肝病是ACLF形成的基礎(chǔ)，在東方國(guó)家主要是指各種病因（如肝炎病毒、藥物、酒精、自身免疫性肝病、代謝性肝病等，不包括單純性脂肪肝）引起的慢性肝炎和肝硬化，歐美國(guó)家是指以酒精和HCV感染為主的肝硬化，同時(shí)強(qiáng)調(diào)包括失代償期肝硬化。

ACLF病程中急性肝損傷的誘因，主要包括肝內(nèi)誘因及肝外誘因。

肝內(nèi)誘因主要包括：（1）HBV感染，包括慢性HBV感染所致慢性肝病基礎(chǔ)上的HBV活化、其他原因慢性肝病基礎(chǔ)上的急性HBV感染；（2）急性甲/戊型肝炎；（3）大量飲酒；（4）肝毒性藥物；（5）自身免疫性肝炎再活動(dòng)。

肝外誘因主要包括：（1）細(xì)菌感染，是ACLF最常見(jiàn)也最重要的誘發(fā)因素，一項(xiàng)多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌感染是ACLF病情進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，其系統(tǒng)性炎性反應(yīng)以及多器官功能衰竭的形成與細(xì)菌感染有關(guān)，即膿毒血癥性ACLF，最常見(jiàn)引起膿毒癥誘導(dǎo)ACLF的感染是自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，常由腸道的革蘭陰性菌易位至腹水中引起。細(xì)菌感染在東西方ACLF誘因中仍居高位，在我國(guó)是繼HBV感染后的第二位誘因；（2）急性消化道出血；（3）介入或外科手術(shù)治療，在Child-Pugh評(píng)分為B/C級(jí)的肝硬化和肝癌患者中，局部介入治療或肝切除術(shù)可能導(dǎo)致肝功能迅速惡化并發(fā)展為ACLF；（4）未補(bǔ)充蛋白的情況下大量放腹水。

目前，隨著抗病毒治療的規(guī)范化及廣泛化，慢性HBV感染活動(dòng)的次數(shù)和重癥化趨勢(shì)已受到有效遏制，但HBV耐藥/停藥反彈所致的ACLF值得警惕。同時(shí)，隨著指南強(qiáng)調(diào)HBV引起的肝炎活動(dòng)、失代償、肝衰竭患者應(yīng)立即使用快速有效的抗病毒藥物，也有效提高了ACLF患者的生存率?；A(chǔ)研究與臨床實(shí)踐中日趨重視ACLF重要誘因感染的控制。慢性HCV感染已經(jīng)能被小分子直接抗病毒藥物快速清除。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，亞太地區(qū)的脂肪性肝病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，而HAV/HEV的發(fā)病率進(jìn)一步下降。這些因素將逐漸導(dǎo)致ACLF病因及誘因的變化。

ACLF預(yù)后評(píng)估的新思路與新方法

ACLF病情進(jìn)展迅速，預(yù)后兇險(xiǎn)，早期預(yù)警、早期預(yù)后判斷至關(guān)重要，其相關(guān)研究始終屬于肝病研究的熱門(mén)領(lǐng)域。

目前臨床上主要通過(guò)反映肝功能的指標(biāo)組成的評(píng)分系統(tǒng)來(lái)判斷ACLF的預(yù)后，如終末期肝病模型（MELD）、終末期肝病模型聯(lián)合血清鈉（MELD-Na）、CTP評(píng)分、SOFA評(píng)分系統(tǒng)等，均被證實(shí)對(duì)ACLF患者預(yù)后有不同程度的評(píng)估價(jià)值，隨著相關(guān)研究的深入，新的評(píng)估思路與方法不斷增多。2013年Moreau等在序貫器官衰竭評(píng)分基礎(chǔ)上建立CLIF-SOFA評(píng)分，定義器官衰竭是ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，鑒別ACLF與肝硬化急性失代償期28 d內(nèi)病死率明顯不同，能很好的區(qū)分這兩類(lèi)患者，該評(píng)分是判斷ACLF患者病情進(jìn)展和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，主要適用于歐洲以酒精性及脂肪肝為主的ACLF患者的預(yù)后判斷。隨后EASL-CLIF對(duì)CLIF-SOFA評(píng)分進(jìn)行了簡(jiǎn)化，即慢性肝功能衰竭聯(lián)盟器官功能衰竭評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（CLIF-C OFs），研究發(fā)現(xiàn)CLIF-C OFs評(píng)分在診斷ACLF方面優(yōu)于CLIF-SOFA評(píng)分，但在ACLF患者預(yù)后評(píng)估方面，兩者并無(wú)明顯差異，為了得出更好的預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后的模型，Jalan等通過(guò)研究添加了年齡和白細(xì)胞計(jì)數(shù)兩個(gè)ACLF預(yù)后不佳的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，提出了新的評(píng)分，即CLIF-C ACLF評(píng)分＝10×［0.33×CLIF-C OFs＋0.04×年齡＋0.63×ln(白細(xì)胞計(jì)數(shù))－2］（其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)單位為109/L）。該評(píng)分在確診后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)（28、90、180、365 d）評(píng)估預(yù)后的準(zhǔn)確性上要顯著高于傳統(tǒng)的MELD、MELD-Na、CTP評(píng)分。眾所周知ACLF病情變化迅速，盡管診斷時(shí)ACLF分級(jí)及評(píng)分與預(yù)后相關(guān)，但是住院期間的臨床變化才是影響短期病死率的關(guān)鍵因素，研究發(fā)現(xiàn)在確診ACLF后3～7 d評(píng)估ACLF對(duì)預(yù)測(cè)28 d和90 d病死率較確診時(shí)的評(píng)估更為精確。據(jù)此，推薦階梯式算法來(lái)評(píng)估預(yù)后以指導(dǎo)治療：當(dāng)患者因肝硬化急性失代償期收入院時(shí)，實(shí)施CLIF-C OFs評(píng)分判斷患者有無(wú)ACLF，如診斷成立，在診斷當(dāng)時(shí)及入院3～7 d后計(jì)算CLIF-C ACLF評(píng)分進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。2016年APASL年會(huì)上Choudhury等基于亞太地區(qū)多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)基線TBil、肌酐、乳酸、肝性腦病是預(yù)測(cè)ACLF患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立了亞太肝病學(xué)會(huì)慢加急性肝衰竭協(xié)作組AARC-ACLF評(píng)分體系，共分為三級(jí)：A級(jí)（5~9分）、B級(jí)（10~11分）、C級(jí)（12~15分），每增加1分，病死率增加9.7%，該評(píng)分在預(yù)測(cè)30 d預(yù)后方面優(yōu)于CLIF-SOFA和MELD評(píng)分，且第1周即可判斷是否需肝移植治療。近期國(guó)內(nèi)研究者提出的COSSH-ACLF標(biāo)準(zhǔn)中創(chuàng)建了新預(yù)后評(píng)分體系：（0.741×INR+0.523×HBV-SOFA+0.026×年齡+0.003×TBil），指出該評(píng)分預(yù)測(cè)HBV-ACLF 28 d和90 d病死率要優(yōu)于MELD-Na、SOFA、CLIF-C ACLF等5個(gè)常見(jiàn)評(píng)分系統(tǒng)。從以上研究可以看出這些新的評(píng)分系統(tǒng)均具有較好的預(yù)測(cè)前景，但具體到臨床實(shí)踐中，仍需要時(shí)間去進(jìn)一步驗(yàn)證。

有關(guān)ACLF預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)也是研究的熱點(diǎn)，主要集中在反映機(jī)體免疫功能失調(diào)、肝細(xì)胞壞死及再生、肝臟本身及肝外器官衰竭的指標(biāo)等。輔助性Ｔ淋巴細(xì)胞（Th）17及調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）是近年來(lái)疾病免疫功能相關(guān)研究中的熱點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)HBV-ACLF中，Th17和Treg會(huì)在基因及表型上發(fā)生改變，肝衰竭時(shí)Th17增加而Treg減少，Treg/Th17比值越低，患者預(yù)后越差。此外多種細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-23、TNFα、TGFβ1/IL-31、補(bǔ)體C3等也是評(píng)估ACLF患者肝損傷程度及預(yù)后的重要指標(biāo)。筆者關(guān)于肝再生標(biāo)志物的研究發(fā)現(xiàn)，血清肝再生增強(qiáng)因子水平在ACLF患者中明顯升高，生存組較死亡組明顯升高，對(duì)ACLF患者肝再生及預(yù)后評(píng)估具有重要意義。針對(duì)預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物研究，近年有一些新的思路及方法，即運(yùn)用組學(xué)技術(shù)來(lái)進(jìn)行肝衰竭大數(shù)據(jù)研究，通過(guò)基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、脂類(lèi)組學(xué)等方法進(jìn)行數(shù)據(jù)的集合，并使用生物信息學(xué)方法處理和分析數(shù)據(jù)，可更高效的發(fā)現(xiàn)更多特異性的預(yù)后標(biāo)志物。如通過(guò)基因組學(xué)研究microRNA（miRNA）發(fā)現(xiàn)miR-122是肝臟特異性miRNA，肝細(xì)胞受損時(shí)，miR-122的升高早于轉(zhuǎn)氨酶，有望作為判斷ACLF肝損傷程度的一個(gè)新的標(biāo)志物，miRNA-21、miRNA-221和miRNA-150均參與肝再生的調(diào)節(jié)，可作為肝衰竭預(yù)后的潛在標(biāo)志物；蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)大量蛋白與ACLF病情及預(yù)后相關(guān)，如胸腺素β4、α1-酸性糖蛋白等；代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后的新興組學(xué)，在鑒定肝衰竭預(yù)后評(píng)估標(biāo)志物方面也具有重要作用，Nie等建立的ACLF代謝物圖譜，發(fā)現(xiàn)血清代謝物水平的變化趨勢(shì)與ACLF病情嚴(yán)重程度有關(guān)，可作為ACLF預(yù)后的標(biāo)志物，其中有11種代謝物具有疾病監(jiān)測(cè)價(jià)值。可見(jiàn)通過(guò)高通量的組學(xué)技術(shù)進(jìn)行研究，這種新思維及相應(yīng)方法能夠更高效地揭示ACLF患者的多樣性，有利于針對(duì)性的個(gè)體預(yù)測(cè)評(píng)估及相應(yīng)治療。

ACLF治療的新思路與新方法

ACLF尚缺乏特異性治療手段，人工肝、肝移植等技術(shù)的應(yīng)用在一定程度上改善了肝衰竭的病死率，但由于血漿供給、肝臟來(lái)源、經(jīng)濟(jì)情況等因素限制其廣泛應(yīng)用，故ACLF初期采取合理內(nèi)科綜合治療至關(guān)重要。有關(guān)ACLF內(nèi)科藥物及人工肝治療方面的研究，近年來(lái)有一些新的思路及方法。

控制感染

ACLF合并感染及相應(yīng)的控制方案是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，諸多研究反復(fù)在強(qiáng)調(diào)ACLF病程中控制感染的重要性，ACLF短期隨訪中極易發(fā)生細(xì)菌感染，如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肺部感染、膿毒癥、醫(yī)源性感染、耐藥菌感染，與重癥全身炎癥反應(yīng)、不良的臨床結(jié)局和高病死率密切相關(guān)，是關(guān)鍵的預(yù)后因素，臨床中應(yīng)注重感染的控制，預(yù)防性抗菌藥物的使用可以降低感染的風(fēng)險(xiǎn)，而不合理的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的使用會(huì)導(dǎo)致肝衰竭病死率的增加。

營(yíng)養(yǎng)支持治療

ACLF患者由于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入量減少、消化吸收不良、丟失過(guò)多及肝臟代謝異常等原因，均存在營(yíng)養(yǎng)不良及代謝紊亂，營(yíng)養(yǎng)狀況逐步惡化，成為影響患者病情進(jìn)展和生存率的一個(gè)明確危險(xiǎn)因素，因此，對(duì)ACLF患者進(jìn)行合理全面的營(yíng)養(yǎng)支持是治療過(guò)程中不可缺少的部分。歐洲腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)關(guān)于肝病的腸外營(yíng)養(yǎng)指南推薦：肝衰竭患者每天能量需求總和是靜息能量消耗的1.3倍，由此，筆者推薦對(duì)于進(jìn)行了代謝監(jiān)測(cè)的患者熱量攝入目標(biāo)是1.3×靜息能量消耗。有條件的單位可通過(guò)間接能量測(cè)定儀（代謝車(chē)）測(cè)定患者的靜息能量消耗來(lái)確定精確的能量需求，根據(jù)患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行個(gè)體化制訂。營(yíng)養(yǎng)支持途徑首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，在保證機(jī)體營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)，有助于保持腸道正常的生理功能，維持腸道黏膜的完整性，預(yù)防腸道菌群易位，緩解腸脹氣，進(jìn)而維護(hù)肝功能的穩(wěn)定。在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不能提供足夠營(yíng)養(yǎng)時(shí)可選擇胃腸外營(yíng)養(yǎng)加以輔助，在胃腸道不能利用時(shí)可選擇完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)，實(shí)施完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)的ACLF患者應(yīng)根據(jù)不同病程階段，建議采取完全腸外營(yíng)養(yǎng)、部分腸外營(yíng)養(yǎng)+部分腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、再逐步向完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)過(guò)渡的支持療法?？紤]肝衰竭患者常存在腹脹、納差等臨床特點(diǎn)，結(jié)合美國(guó)腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)及歐洲腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)的推薦，為保證患者機(jī)體對(duì)熱量的平穩(wěn)供應(yīng)，建議ACLF患者每日進(jìn)食4～6餐，包括睡前進(jìn)餐及夜間加餐。

粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）

2014年APASL發(fā)布的《慢加急性肝衰竭共識(shí)》指出：G-CSF治療ACLF是一項(xiàng)具有前景的方法，其治療肝衰竭的臨床療效及安全性受到高度認(rèn)可。隨后國(guó)內(nèi)有研究對(duì)47例HBV-ACLF患者經(jīng)G-CSF治療2年的隨訪，提示G-CSF可改善患者病情、預(yù)后，生存患者經(jīng)2年觀察未見(jiàn)血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生，提示其臨床應(yīng)用具有一定的安全性。近期一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)：予ACLF患者應(yīng)用G-CSF可動(dòng)員骨髓來(lái)源干細(xì)胞，促進(jìn)肝臟再生，改善臨床預(yù)后，同時(shí)降低肝腎綜合征和低鈉血癥的發(fā)生率?？偨Y(jié)目前研究G-CSF治療ACLF可能的機(jī)制為：（1）G-CSF能動(dòng)員并吸引骨髓造血干細(xì)胞定植于損傷肝臟，一方面骨髓造血干細(xì)胞可直接分化為肝細(xì)胞參與組織修復(fù)；另一方面骨髓造血干細(xì)胞可能通過(guò)旁分泌方式分泌某些因子或信號(hào)，刺激并強(qiáng)化內(nèi)源性肝卵圓細(xì)胞（肝干細(xì)胞）的反應(yīng)性增生，啟動(dòng)內(nèi)源性修復(fù)程序；（2）G-CSF可通過(guò)抑制肝細(xì)胞凋亡/壞死及發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)，起到保護(hù)肝臟的作用。

非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）

常用于胃腸道靜脈曲張出血的一、二級(jí)預(yù)防中，一項(xiàng)回顧性研究指出，NSBB會(huì)影響肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎患者的血液循環(huán)穩(wěn)定，增加腎衰竭的幾率，故肝衰竭患者如出現(xiàn)血壓偏低、血液動(dòng)力學(xué)紊亂以及腎功能不全時(shí)，建議停用此藥。但近期一項(xiàng)研究證實(shí)ACLF患者口服NSBB是安全的，可降低全身炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，改善ACLF患者28 d病死率。

特異性生物蛋白制劑

細(xì)胞因子風(fēng)暴即炎癥介導(dǎo)的免疫損傷在ACLF發(fā)病過(guò)程中起到十分重要的作用，目前已知應(yīng)用IL-1受體拮抗劑等特異性生物蛋白制劑治療炎癥性疾病可取得良好的臨床效果，肝衰竭基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用特異性受體拮抗劑如IL-1受體拮抗劑、Toll樣受體4拮抗劑等有助于抑制免疫風(fēng)暴的生成及發(fā)展，具有較好的治療效果，但其費(fèi)用的昂貴限制其在臨床的研究及應(yīng)用。今后研究更有效、更具有針對(duì)性的生物蛋白制劑，制訂出最佳的使用時(shí)機(jī)，即刻阻斷免疫風(fēng)暴、緩解ACLF病情及預(yù)后，是ACLF有效治療的一個(gè)新思路。

干細(xì)胞移植治療

研究顯示多種干細(xì)胞在肝損傷中發(fā)揮作用，是目前相關(guān)研究的熱點(diǎn)，其中包括肝干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、外周血干細(xì)胞等。本課題組通過(guò)腹腔移植成人肝源性干細(xì)胞可顯著減輕刀豆蛋白A誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷，并揭示了移植治療的最佳時(shí)機(jī)及作用時(shí)間。干細(xì)胞移植在急性（暴發(fā)性）肝衰竭中的基礎(chǔ)研究較多，近期Gut雜志上一項(xiàng)研究，利用人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞肝內(nèi)移植成功救治暴發(fā)性肝衰竭大型動(dòng)物（豬）模型，綜合大規(guī)模抗體芯片、全基因測(cè)序、蛋白質(zhì)譜分析等新技術(shù)，發(fā)現(xiàn)植入干細(xì)胞可明顯抑制暴發(fā)性肝衰竭病程中致命性細(xì)胞因子風(fēng)暴，通過(guò)抑制機(jī)體炎癥介質(zhì)分泌、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等，緩解肝損傷，最終促進(jìn)肝臟再生修復(fù)。在ACLF中的臨床研究資料仍偏少，2012年國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床前瞻性研究證實(shí)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可改善HBV-ACLF患者病情，顯著提高生存率，并證實(shí)其安全可行。近期Hepatology雜志上一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn)，予HBV-ACLF患者經(jīng)外周輸入同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可改善肝功能、降低嚴(yán)重感染發(fā)生率，顯著提高患者24周存活率。干細(xì)胞移植治療肝衰竭主要機(jī)制在于免疫調(diào)節(jié)或產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子抑制炎癥、促進(jìn)殘存肝細(xì)胞增殖、組織修復(fù)等，有效性及安全性初步明確，但有關(guān)遠(yuǎn)期療效及安全性、在ACLF治療的臨床轉(zhuǎn)化及作用的具體機(jī)制尚不明確，仍存在許多難題，但相信隨著相關(guān)研究領(lǐng)域的不斷突破，干細(xì)胞移植這一技術(shù)終會(huì)真正應(yīng)用于ACLF的治療。

人工肝治療

人工肝治療ACLF有助于改善病情，作為等待肝移植的“橋梁”，目前已成為臨床上最重要的治療手段。隨著相關(guān)研究的深入，在人工肝支持系統(tǒng)的應(yīng)用上總結(jié)出一些新的思路及相應(yīng)方法。

（1）聯(lián)合應(yīng)用。目前應(yīng)用的非生物型人工肝主要包括血漿置換、血漿灌流、血液濾過(guò)、血液透析、膽紅素吸附等。隨著理論的不斷更新及技術(shù)的進(jìn)步，將不同非生物型人工肝進(jìn)行有效組合，利用其各自?xún)?yōu)勢(shì)取長(zhǎng)補(bǔ)短已成為目前研究的熱點(diǎn)及新趨勢(shì)，如伴有腎功能不全時(shí)，可選用血漿置換聯(lián)合血液透析或血液濾過(guò)；伴有高膽紅素血癥時(shí)，可選用血漿置換聯(lián)合膽紅素吸附；合并肝性腦病時(shí)，可選用血漿置換聯(lián)合血漿灌流。而像分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、普羅米修斯系統(tǒng)、連續(xù)白蛋白凈化系統(tǒng)、血漿濾過(guò)透析、雙重免疫吸附系統(tǒng)等非生物型人工肝，其本身就屬于組合型人工肝系統(tǒng)，有助于實(shí)現(xiàn)人工肝治療的高效率及個(gè)體化。

（2）無(wú)/缺血漿時(shí)的思路及方法。隨著肝衰竭患者的不斷增加，以血漿置換為代表的國(guó)內(nèi)常用人工肝技術(shù)面臨著嚴(yán)峻的血漿來(lái)源受限問(wèn)題，非生物型人工肝如何應(yīng)對(duì)血漿緊缺逐漸受到大家重視，據(jù)此筆者總結(jié)出以下新的思路及方法：①血漿置換治療初始采用血漿代用品（如人血白蛋白、羥乙基淀粉、右旋糖酐及晶體液等），可節(jié)約血漿并一定程度提高療效；②聯(lián)合吸附、透析、濾過(guò)等不使用血漿的方法；③不同人工肝組合應(yīng)用，如血漿濾過(guò)透析、半量血漿置換序貫雙重免疫吸附系統(tǒng)等；④基于基線生化指標(biāo)的可調(diào)節(jié)、個(gè)體化人工肝治療組合；⑤開(kāi)展無(wú)血漿模式血漿置換治療等。這些新模式，在目前臨床研究及實(shí)際應(yīng)用中，均發(fā)現(xiàn)具有一定的節(jié)約血漿并保證療效的優(yōu)勢(shì)，為解決血漿資源緊缺問(wèn)題提供了切實(shí)可行的方法。

（3）生物型人工肝的新思路及方法。生物型人工肝仍面臨許多難題，如最佳細(xì)胞來(lái)源、體外細(xì)胞長(zhǎng)期穩(wěn)定性及活性的提高，生物反應(yīng)器重建肝臟三維結(jié)構(gòu)等，而隨著現(xiàn)代細(xì)胞及組織工程技術(shù)的發(fā)展，為解決肝臟來(lái)源問(wèn)題提供了新的思路及富有潛力的解決方法，如聯(lián)合干細(xì)胞培養(yǎng)移植技術(shù)及全肝臟去細(xì)胞支架體外循環(huán)技術(shù)，使肝臟脫細(xì)胞化、再細(xì)胞化，或者聯(lián)合3D生物打印技術(shù)進(jìn)行再細(xì)胞化，從而發(fā)揮相應(yīng)的肝臟合成、解毒等作用。相關(guān)研究如火如荼，并有初步進(jìn)展，相信隨著研究的深入，生物型人工肝系統(tǒng)會(huì)有十分廣闊的前景。