肝衰竭是由多種病因引起的嚴重肝損傷，導致肝臟的合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。肝衰竭常由病毒、細菌感染以及藥物、酒精中毒等各種不同病因引起；在中國，HBV是導致肝衰竭最常見的病因。肝衰竭病情進展迅速，預后差，是重型肝炎患者死亡的主要原因之一。因此長期以來肝衰竭的臨床診斷、治療及預后評估均是肝病學界研究的熱點。現(xiàn)就肝衰竭的診斷、預后評估和治療進展總結(jié)如下。

1、肝衰竭的診斷  

多年來,根據(jù)長期研究的循證醫(yī)學依據(jù),各國分別頒布了肝衰竭診治指南或共識。美國肝病學會2005年發(fā)布了《急性肝衰竭處理指南》，2011年發(fā)布了《急性肝衰竭處理指南更新》。亞太肝病學會 (APASL)2009年推出了《慢加急性肝衰竭共識》,2014年發(fā)布《慢加急性肝衰竭共識更新》。2006年10月我國制訂了第一部《肝衰竭診療指南》，2012年進行了更新。這些指南或共識中,APASL標準不能區(qū)分失代償期肝硬化急性加重患者與肝衰竭患者;其次,肝功能不全患者常伴發(fā)腎臟、循環(huán)、呼吸功能的損傷，這些肝外器官的衰竭與患者預后密切相關(guān),APASL標準不能反映上述預后因素的作用。APASL和中國制訂的指南對慢加急性肝衰竭的定義是以慢性肝?。廴缏愿窝缀?或)肝硬化］為基礎(chǔ)的急性惡化,出現(xiàn)肝衰竭，病因以HBV激活常見，患者肝外多器官衰竭出現(xiàn)較晚;而歐美國家慢性肝病以酗酒所致為主,也是酒精性肝病導致肝衰竭的主要誘發(fā)因素,患者肝外多器官衰竭常見且出現(xiàn)早。

以往國內(nèi)外學者對肝衰竭的定義和診斷存在不同看法,但近年經(jīng)過廣泛深入討論和交流后,對肝衰竭診斷認識漸趨一致,即肝衰竭分為急性肝衰竭(包括急性和亞急性肝衰竭)和慢性肝衰竭(包括慢加急性和慢性失代償性肝衰竭);肝性腦病不是肝衰竭診斷必需具備的條件,急性肝衰竭必需有肝性腦病,而慢加急性肝衰竭不一定有肝性腦病,以肝功能失代償為主要表現(xiàn)。

我國《肝衰竭診治指南(2012年版）》根據(jù)肝衰竭病理組織學特征和病情發(fā)展速度, 將肝衰竭分為4種類型, 即急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭。4種類型肝衰竭臨床診斷標準如下:(1)急性肝衰竭，急性起病,2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病(按Ⅳ度分類法劃分)并有以下表現(xiàn)者:①極度乏力,有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重的消化道癥狀;②短期內(nèi)黃疸進行性加深;③出血傾向明顯,血漿PTA≤40%［或國際標準化比值（INR)≥1.5］,且排除其他原因;④肝臟進行性縮小。(2)亞急性肝衰竭，起病較急,2~26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者:①極度乏力,有明顯的消化道癥狀;②黃疸迅速加深,血清TBil＞10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L;③伴或不伴有肝性腦病;④出血傾向明顯,PTA≤40%(或INR≥15)，并排除其他原因者。(3)慢加急性(亞急性)肝衰竭，在慢性肝病基礎(chǔ)上,短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群,表現(xiàn)為:①極度乏力,有明顯的消化道癥狀;②黃疸迅速加深,血清TBil＞10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L;③出血傾向,PTA≤40%(或INR≥15),并排除其他原因者;④失代償性腹水;⑤伴或不伴有肝性腦病。(4)慢性肝衰竭，在肝硬化基礎(chǔ)上,肝功能進行性減退和失代償:①血清TBil明顯升高;②Alb明顯降低;③出血傾向明顯,PTA≤40%(或INR≥1.5),并排除其他原因者;④有腹水或門靜脈高壓等表現(xiàn);⑤肝性腦病。急性肝衰竭及亞急性肝衰竭以肝細胞壞死為主, 而慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭以肝功能失代償為主。且根據(jù)臨床主要指標(如癥狀、血液膽紅素水平和PTA等),對各型肝衰竭進行了相對明確的分期,分為早、中、晚期,這對指導臨床肝衰竭診斷和治療發(fā)揮了良好作用。該指南從定義、誘因、分類、診斷和治療等方面對肝衰竭進行了系統(tǒng)闡述,既具有中國特色,又與國際接軌。診斷分型突出了實用性,進一步指導和規(guī)范了我國肝衰竭的臨床診療。?

2、肝衰竭的預后評估

肝衰竭病情評分系統(tǒng)不僅可以指導臨床治療,預測肝衰竭患者預后,還能優(yōu)化醫(yī)療資源配置,提高肝移植資源利用率。目前國內(nèi)外主要的肝衰竭預后評分系統(tǒng)有以下幾種。

2.1  MELD評分

MELD評分是2000年建立的用來判斷晚期肝病病情的評分方式,用于成人肝移植的評分標準。其公式為:MELD分值=3.8×log［TBil(mg/dl)］+11.2×log(INR)+9.6×log血清肌酐(mg/dl)］+6.4×病因(病因：酒精性或膽汁淤積性為0,其他為1),結(jié)果取整數(shù)。MELD評分常用于急性和慢性肝衰竭患者的評估，能較準確地判斷終末期肝病患者疾病的嚴重程度,并能預測3個月后病死率。MELD評分亦被用于評估患者血漿置換等人工肝治療效果。國內(nèi)一項報道顯示,MELD評分≤30的患者3個月病死率為40%,30＜MELD評分＜40為72%,MELD評分≥40時病死率為100%,且3組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),提示MELD評分可以有效預測肝衰竭短期預后。MELD評分預測終末期肝病患者的3個月死亡風險優(yōu)于Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級。有學者對204例慢加急性乙型肝炎重癥患者預后進行研究,證明了MELD評分的有效性。MELD評分對酒精性肝病的肝臟儲備功能的評估比CTP分級更有價值。MELD評分已經(jīng)被國內(nèi)外廣泛應用。但有學者認為MELD評分仍有不足:(1)該分值計算公式中的TBil、INR和血清肌酐在不同實驗室尚存在一定差異,且血清肌酐容易受血流動力學、利尿劑等非肝臟因素的影響;(2)該評分未涉及臨床指標,如腹水、腹膜炎、肝性腦病、消化道出血等。大量國外研究均是以肝移植為目的進行的MELD評分,是否適用我國肝衰竭群體尚需國內(nèi)大樣本臨床實踐進一步證實。

2.2  CTP評分

CTP評分是將肝性腦病分期(0、1~2、3~4),腹水程度(無、少量/中量、大量),TBil水平(＜34.2 μmol/L、34.2~51.3 μmol/L、＞51.3 μmol/L)，PT(＜4 s、4~6 s、＞6 s),Alb水平(＞35 g/L、28~35 g/L、＜28 g/L)5個因素給以相應的分值(1、2、3分),最低5分,最高15分,得分越高,病情越嚴重。

CTP評分的優(yōu)點:(1)相關(guān)指標為常規(guī)檢查,數(shù)據(jù)易獲得,計算方法簡便;(2)考慮了門靜脈高壓并發(fā)癥對病情的影響。不足:(1)分值范圍較窄,區(qū)分力不強;(2)主要適用于肝硬化患者,其中使用了腹水、肝性腦病等主觀性指標,分值隨判斷變化較大;(3)CTP評分是通過臨床經(jīng)驗所得,觀察的5項指標均未經(jīng)統(tǒng)計學分析。因CTP評分存在上述問題,目前較少用于肝衰竭預后評估。

2.3  英國愛丁堡大學皇家醫(yī)學院(the king′s college hospital,KCH) 標準

KCH標準被廣泛應用于暴發(fā)性肝衰竭的預后判斷,也是急性肝衰竭最常用的肝移植標準之一。該標準基于一項包括各種病因所致的588例肝衰竭患者的回顧性研究，分為對乙酰氨基酚相關(guān)性肝衰竭和其他原因(包括病毒性肝炎及其他藥物不良反應)所致肝衰竭,分析預后影響因素,并據(jù)此提出了肝移植選擇標準。后來的研究驗證了上述標準。最近有學者發(fā)現(xiàn)KCH標準對肝衰竭預后判斷特異度達82%~92%,靈敏度為68%~69%。KCH標準僅適合評判急性肝衰竭患者預后,對慢性肝衰竭是否適用尚需臨床驗證。在非對乙酰氨基酚所致肝衰竭患者中,MELD評分優(yōu)于KCH標準。

2.4  序貫性器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA) 

SOFA系統(tǒng)于1994年12月由歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學協(xié)會制訂,該系統(tǒng)有良好的評估器官衰竭嚴重程度、判斷預后的功能,涉及全身六大系統(tǒng)或器官(心血管、中樞神經(jīng)、血液、呼吸、肝、腎),能較全面較準確地評價疾病進展情況, SOFA≥12分時提示預后不良。SOFA對評估多器官功能衰竭的嚴重度具有良好作用,較少用于評估肝臟疾病因素引起的肝衰竭評估,因此臨床是否可用SOFA評估肝衰竭患者的預后,需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)。SOFA評分亦可用于乙酰氨基酚相關(guān)性肝衰竭預后評估。?

3、肝衰竭的治療

3.1  內(nèi)科綜合治療

內(nèi)科綜合治療是肝衰竭治療的基礎(chǔ)。常用的內(nèi)科治療方法包括保護肝細胞、促進肝細胞再生、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)、加強全身支持、監(jiān)護和維護臟器功能、防治并發(fā)癥等。經(jīng)長期的探索及努力,肝衰竭內(nèi)科治療取得了一些進展。目前,國內(nèi)外較肯定的肝衰竭內(nèi)科綜合治療方法如下。

3.1.1  抗病毒治療

HBV引起的重型肝炎肝衰竭患者存在不同程度的HBV復制,盡早使用核苷和核苷酸類藥物抗病毒治療,有助于改善肝衰竭的預后。我國指南和APASL指南均明確推薦對HBV相關(guān)的肝衰竭,可根據(jù)HBV DNA水平進行抗病毒治療。

抗病毒治療的時機和藥物的選擇至關(guān)重要。在肝衰竭的早、中期開始抗病毒治療,能取得較好療效，可有效提高生存率。晚期肝衰竭患者抗病毒治療與不抗病毒治療病死率沒有差異，這是因為晚期患者肝細胞大量壞死,殘存肝細胞過少，不足以維持基本肝臟功能，且肝臟細胞再生能力嚴重受損。有薈萃分析表明,多項研究顯示乙型肝炎慢加急性肝衰竭早、中期患者經(jīng)拉米夫定抗病毒治療可以改善預后,降低病死率,但在肝衰竭晚期不能改善病死率。提示抗病毒治療時間越早預后越好。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)HBV感染引起的慢加急性肝衰竭采用恩替卡韋聯(lián)合標準內(nèi)科治療較單用標準內(nèi)科治療能顯著提高近期存活率。

目前國內(nèi)外指南均推薦抗病毒藥物應選擇強效核苷和核苷酸類藥物。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版）》提出HBV感染所致肝衰竭,包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者,只要HBV DNA可檢出,均應予核苷和核苷酸類藥物進行抗病毒治療。但治療過程中應注意觀察HBV變異與耐藥、不良反應和停藥后病情加重的可能。APASL指南薦拉米夫定可短期應用,但考慮長期效果和耐藥等問題可選用恩替卡韋。有研究表明,替諾福韋能有效降低慢加急性肝衰竭患者的HBV DNA水平,改善MELD評分,降低患者病死率。有學者認為,對HBsAg陽性、HBV DNA未檢出的肝衰竭患者也可以行抗病毒治療。但亦有研究顯示,對HBV DNA載量＜103拷貝/ml的乙型肝炎肝衰竭患者,抗病毒治療與不抗病毒治療患者的病死率無顯著差異。因此對于這些患者是否要抗病毒,需要更多的臨床研究說明。

IFN可通過多個環(huán)節(jié)激活宿主抗病毒免疫,具有顯著的抗HBV作用,但因可能誘發(fā)和加重HBV感染的肝細胞免疫病理損傷,加劇肝細胞凋亡和壞死,因此肝衰竭患者不宜應用。

HBV相關(guān)肝衰竭患者肝損傷嚴重,伴隨較強的免疫清除反應,發(fā)病時可能處于低水平病毒復制狀態(tài),因此,患者起病時HBV DNA水平與預后的關(guān)系尚未明確,而核苷和核苷酸類藥物抗病毒指征中的病毒載量要求目前也未達成一致意見。此外,急性、亞急性肝衰竭患者何時停用核苷和核苷酸類藥物,停藥后是否出現(xiàn)病情反復,慢性肝衰竭是否需要終生治療等亦未形成共識。這些問題有待通過大規(guī)模、多中心的前瞻性臨床研究加以明確。

3.1.2  免疫調(diào)節(jié)治療

重型肝炎肝衰竭治療的關(guān)鍵是減少肝細胞壞死和抑制肝細胞凋亡,促進肝細胞再生。許多動物研究發(fā)現(xiàn),通過各種方法抑制肝細胞凋亡基因的表達,可減少肝細胞凋亡,降低急性肝衰竭小鼠死亡率。免疫調(diào)節(jié)治療動物重型肝炎肝衰竭展現(xiàn)了良好前景,但尚需進一步在臨床應用中證實其療效和安全性。

肝衰竭治療過程中能否和如何應用腎上腺皮質(zhì)激素依然存在較大的爭議。非病毒感染性因素（如自身免疫性肝病等）導致的肝衰竭是其適應證。HBV相關(guān)的肝衰竭早期,若病情進展迅速,沒有慢性化體征、繼發(fā)感染、出血者,建議可酌情短期使用激素治療,但藥物的選擇、劑量和療程的確定尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。為調(diào)節(jié)肝衰竭患者機體的免疫功能、減少感染等并發(fā)癥,臨床上常使用胸腺素α1等免疫調(diào)節(jié)劑,但其療效有待進一步確認。

3.1.3  并發(fā)癥的防治

肝衰竭?？沙霈F(xiàn)一系列嚴重甚至致死性的并發(fā)癥,如消化道出血、腦水腫、肝性腦病、肝腎綜合征、繼發(fā)感染等,積極預防、有效處置這些并發(fā)癥很大程度上決定著肝衰竭治療的成敗。我國指南、美國肝病學會指南和APASL指南均作出了相應的治療推薦。

3.2  人工肝治療

人工肝是借助機械、理化或生物的裝置,清除肝衰竭患者體內(nèi)蓄積的各種有害物質(zhì),補充必需物質(zhì),改善內(nèi)環(huán)境,暫時替代病肝的功能;促使肝細胞再生和功能恢復,對晚期患者則過渡到肝移植,提高肝移植患者存活率。我國將人工肝分為非生物型、生物型和混合型3種類型。

3.2.1  非生物型人工肝

非生物型人工肝治療系統(tǒng)（如血漿置換、血液濾過、血液灌流、白蛋白吸附再循環(huán)系統(tǒng)等）能有效清除肝衰竭患者體內(nèi)大量的親脂性毒素(如膽酸、膽紅素、內(nèi)毒素、中鏈脂肪酸及芳香族氨基酸等),改善預后,提高患者生存率。近年來,新的非生物型人工肝技術(shù)不斷研發(fā),包括選擇性血漿置換、血漿濾過透析、連續(xù)性血液凈化治療等,進一步減少了血漿用量,減輕了病情反跳,提高了療效。但是,人工肝治療難以開展嚴格對照的隨機臨床試驗,影響了人工肝療效的判斷。此外,人工肝治療方案需要優(yōu)化和創(chuàng)新,以建立針對不同病情進行個體化組合的治療新方案,進一步提高治療效果。白蛋白透析吸附是國外人工肝研究的熱點。此治療方法主要替代肝臟的解毒功能,但缺乏補充蛋白質(zhì)、凝血因子等肝臟合成功能的替代,療效受一定影響。

3.2.2  生物型和混合型人工肝

隨著細胞生物技術(shù)、生物材料等技術(shù)的發(fā)展,生物型和混合型人工肝成為研究熱點。生物型人工肝是在生物反應器中加入人肝細胞系細胞或豬肝細胞等,用于替代肝臟的解毒和合成功能。美國體外肝臟輔助器型生物人工肝是以C3A細胞為活性肝細胞,用于治療急性肝衰竭患者,可顯著降低血氨、膽紅素,改善急性肝衰竭患者的生存率。HepatAssist 肝臟支持系統(tǒng)是一個體外利用豬肝細胞作為基礎(chǔ)的生物型人工肝系統(tǒng),患者的血液在血漿置換裝置中被分成血漿和細胞成分,在解毒作用后,血漿通過含有肝細胞的空心纖維管,進一步清除血氨、乳酸鹽、膽汁酸等有毒物質(zhì),同時合成Alb和葡萄糖。HepatAssist 肝臟支持系統(tǒng)通過Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗證實了其安全性,隨后,該系統(tǒng)進行了為期4年的隨機對照試驗,來自美國和歐洲的20個臨床醫(yī)療中心171例患者應用觀察,證實其能夠提高暴發(fā)性肝衰竭患者的生存率。國內(nèi)浙江大學李君等建立的肝細胞系HcpLL,經(jīng)動物實驗證實了其治療急性肝衰竭的確切療效。

3.3  肝移植治療

肝移植是治療肝衰竭最有效的方法。我國《肝衰竭診療指南》(2012年版）推薦經(jīng)積極內(nèi)科和人工肝治療后,肝細胞再生依然困難、無法自我恢復的中、晚期肝衰竭患者可選擇同種異體原位肝移植。人工肝聯(lián)合肝移植提高了移植肝功能的恢復。據(jù)中國肝移植注冊統(tǒng)計結(jié)果顯示,我國9118例肝移植患者中,總體1、3、5年生存率分別達84%、80%和76%。供肝來源短缺嚴重制約了肝移植技術(shù)的推廣應用,而活體肝移植又面臨醫(yī)學倫理等方面的問題。晚期肝衰竭患者的肝移植手術(shù)過遲則失去手術(shù)時機或預后不佳,對這類肝衰竭患者最佳肝移植時機判斷尚缺乏較準確的預測方法。

3.4  干細胞移植治療  

隨著醫(yī)學科學的發(fā)展和干細胞研究的不斷深入,干細胞移植有望成為臨床肝衰竭治療的新方法。骨髓間充質(zhì)干細胞已在臨床上試用,展示出較好的應用前景。肝干/祖細胞、誘導多能干細胞以及肝外干細胞均可作為移植細胞。但是各種不同來源的干細胞的功能和安全性仍需進一步科學評價,干細胞移植治療肝衰竭的療效需要經(jīng)過更多臨床實踐檢驗。??

4、展望

近年來,我國在肝衰竭診治方面取得良好效果,提高了肝衰竭患者的治愈好轉(zhuǎn)率。但患者僅靠內(nèi)科綜合治療病死率仍居高不下,治療費用高,給社會、家庭造成巨大負擔。因此,加強肝衰竭的機制研究,有目的地針對不同環(huán)節(jié)和病因進行治療,加強干細胞治療肝衰竭方面的研究,將是今后提高肝衰竭治愈好轉(zhuǎn)率、降低病死率的有效方法。

引證本文: 林鋒. 肝衰竭的臨床診斷、預后評估和治療進展［J］. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(9): 1678-1683.

作者簡介：林鋒（1964-），男，主任醫(yī)師，主要從事病毒性肝炎和肝衰竭的臨床研究。?