一、前言

    肝臟具有很強(qiáng)的合成、儲(chǔ)存、分泌及代謝能力，肝功能損傷時(shí)，其功能評(píng)價(jià)指標(biāo)出現(xiàn)不同程度的變化。目前肝功能的評(píng)估分為靜態(tài)檢驗(yàn)和動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)。靜態(tài)檢驗(yàn)包括反應(yīng)合成的白蛋白、凝血因子等指標(biāo)，反應(yīng)肝細(xì)胞完整性的轉(zhuǎn)氨酶等，反應(yīng)分泌的膽紅素等，反應(yīng)膽汁淤積的堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等指標(biāo)。動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)包括吲哚菁綠(ICG)清除試驗(yàn)、單乙基甘氨酞二甲苯胺(MEGX)試驗(yàn)、氨基比林呼氣試驗(yàn)(ABT)等。目前靜態(tài)檢驗(yàn)方面開(kāi)展得比較普遍。

     二、靜態(tài)檢驗(yàn)指標(biāo)

白蛋白由肝臟產(chǎn)生，其水平的高低可反應(yīng)肝細(xì)胞的合成功能。但由于白蛋白半衰期較長(zhǎng)(21天)，急性肝功能變化往往不能從中體現(xiàn)出來(lái)，且其水平容易受治療等因素的影響，不能反應(yīng)體內(nèi)的實(shí)際水平。凝血酶原是在肝臟合成的蛋白質(zhì)，其活動(dòng)度可敏感地反映肝細(xì)胞功能。肝細(xì)胞受損時(shí)，肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的撮入、結(jié)合和分泌障礙，可引起血膽紅素水平升高。隨著肝損傷的加重，膽紅素往往呈現(xiàn)進(jìn)行性升高，而凝血酶原活動(dòng)度進(jìn)行性下降。血清前白蛋白是肝臟合成的一種糖蛋白，屬于血清快速轉(zhuǎn)化蛋白的一種，半衰期短，約1.9天。血清前白蛋白能敏感地反映肝損傷的損害程度及儲(chǔ)備能力，是較白蛋白、膽紅素及Y—球蛋白等更敏感和準(zhǔn)確的指標(biāo)。肝實(shí)質(zhì)受損時(shí)，肝臟合成膽堿酯酶減少，釋放到血中減少，因此測(cè)定血清膽堿酯酶有助于評(píng)價(jià)肝臟的合成功能。急性肝炎時(shí)肝細(xì)胞損害輕微，肝小葉結(jié)構(gòu)不受破壞，此時(shí)膽堿酯酶的活力無(wú)明顯下降。慢性肝炎和肝硬化患者膽堿酷酶活力下降幅度較大。如持續(xù)減低示預(yù)后不良，肝功能衰竭時(shí)顯著降低。膽堿酯酶與血清白蛋白的減低大致平行，比白蛋白更敏感地反映病情變化，隨著病情好轉(zhuǎn)膽堿酯酶迅速上升，而白蛋白恢復(fù)較慢。由于膽堿酯酶參考值范圍較寬，很多急性肝炎患者水平并不一定低于正常人的參考值下限，但隨著治療，膽堿酯酶有逐步升高趨勢(shì)，所以和其他肝臟標(biāo)志物一樣，連續(xù)觀察膽堿酯酶水平的改變，對(duì)于肝病的預(yù)后評(píng)價(jià)意義更大。

    三、動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)指標(biāo)

    吲哚菁綠(ICG)清除試驗(yàn)，ICG是一種具有紅外吸收的無(wú)毒色素，亦是FDA唯一認(rèn)準(zhǔn)的靜脈注射菁染料藥。將其靜脈注射后，迅速與血液中的蛋白結(jié)合，有選擇性的被肝細(xì)胞攝取后，以游離形式逐步排入膽汁，后隨糞便排出體外，無(wú)腸肝循環(huán)，亦不通過(guò)腎臟排泄，是定量反應(yīng)肝臟儲(chǔ)備的理想方法，在國(guó)際上已經(jīng)廣泛開(kāi)展。通常以15min血中ICG滯留率(1CGR₁₅)或ICG清除率(ICG K)作為衡量指標(biāo)，使用光學(xué)傳感器可以從體外對(duì)體內(nèi)的ICG濃度進(jìn)行連續(xù)檢測(cè)，改善傳統(tǒng)手工抽血檢驗(yàn)法的有創(chuàng)性，費(fèi)時(shí)性，和操作復(fù)雜性，能在幾分鐘內(nèi)出結(jié)果，是目前世界上唯一實(shí)現(xiàn)床邊實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)肝功能的方法。一般認(rèn)為ICG R₁₅＜25％多可耐受各種肝臟手術(shù)；ICG R₁₅在25％～40％僅可耐受肝段或肝局部切除；ICG R₁₅＞40％則是各類手術(shù)的禁忌癥。ICG清除率作為肝移植后對(duì)移植肝臟肝功能的早期及時(shí)檢驗(yàn)是非常有益的。當(dāng)一些常規(guī)檢驗(yàn)無(wú)改變時(shí)ICG血漿清除率已顯著降低，因此能夠快速的診斷病情。一般認(rèn)為活體肝移植后肝功能最早出現(xiàn)顯著性差異的時(shí)間是手術(shù)后的第24小時(shí)，ICG K在此刻預(yù)示結(jié)果好壞的臨界值是0.18/min，高于此值的移植患者預(yù)后良好，兩年的存活率為100％，低于0.18/min預(yù)示移植肝功能障礙的高發(fā)生率。另有報(bào)道顯示肝硬化患者的ICG R₁₅大于60％時(shí)預(yù)后極差，80％在3個(gè)月內(nèi)死亡，ICGR₁₅在35％-45％之間者，3個(gè)月內(nèi)死亡率僅15％。ICC血漿清除率也可以指導(dǎo)人工肝的治療，ICG血漿清除率試驗(yàn)是重要的預(yù)后的方法，影響Icc清除率的因素主要是有效肝血流量，膽道通暢程度，有功能的肝細(xì)胞數(shù)，因此，做ICG清除試驗(yàn)時(shí)要排除該影響因素。

MEGX檢驗(yàn)是一種基于利多卡因在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為MEGX的方法，它與P450細(xì)胞色素酶(CPY)有關(guān)，細(xì)胞色素P450酶促使利多卡因在肝內(nèi)連續(xù)發(fā)生氧化N一脫烴反應(yīng)轉(zhuǎn)化成MEGX。由于CYP3A4的作用，可能會(huì)引發(fā)利多卡因和其它物質(zhì)或藥物之間的相互作用。例如，抗生素或抗抑郁藥物可能會(huì)通過(guò)抑制CYP同工酶作用而抑制MEGX的形成，此外，其它的藥物可能會(huì)誘發(fā)CYP3A4的作用，從而促進(jìn)MEGX的產(chǎn)生。值得注意的是，MEGX中位值在不同性別之間有所差異(男性67 ng/ml，女性49 ng/m1)。服用避孕藥的女性，據(jù)報(bào)道該值可能降為25ng/m1?？傊?，所有影響CYP3A4作用的物質(zhì)都可能會(huì)影響MEGX的檢測(cè)結(jié)果。此外，MEGX血清濃度定量檢測(cè)需要用到免疫測(cè)定，HPLC或者氣相色譜法，因此其不能在床邊進(jìn)行檢驗(yàn)。

¹⁴C氨基比林氨基比林主要在肝細(xì)胞微粒體代謝，經(jīng)細(xì)胞色素P450同功酶系代謝，原形排除很少。該檢驗(yàn)比較費(fèi)時(shí)，一般需要幾個(gè)小時(shí)，需要專業(yè)的實(shí)驗(yàn)室儀器，并且可能產(chǎn)生放射性，在一般的病房不易開(kāi)展。¹⁴c的呼出(放射性元素測(cè)定)可能受多種因素影響，包括各種綜合因素，胃腸蠕動(dòng)或基礎(chǔ)代謝率等。因?yàn)榕R床結(jié)果有限，對(duì)于肝功能評(píng)估的可靠性等方面尚需進(jìn)一步研究。

    四、常用肝功能評(píng)價(jià)模型

    單一肝功能指標(biāo)評(píng)價(jià)肝臟預(yù)后作用有限，多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用會(huì)更有價(jià)值，CTP評(píng)分和分級(jí)在國(guó)內(nèi)外應(yīng)用相當(dāng)廣泛。具體評(píng)分和分級(jí)方法見(jiàn)表1。

表1 CTP評(píng)分和分級(jí)

  A：5-6分，B：7-9分  C：10-15分

 CTP評(píng)分系統(tǒng)能夠很好地反映肝臟儲(chǔ)備功能，因而廣泛用于評(píng)價(jià)門(mén)脈手術(shù)預(yù)后、肝硬化患者預(yù)后、肝葉切除前肝功的評(píng)估以及非肝原因手術(shù)的肝硬化患者的術(shù)前預(yù)測(cè)等多個(gè)方面。但是，在應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，CTP自身具有一定缺陷：①它的主要適用對(duì)象是肝硬化患者，五個(gè)指標(biāo)中的兩個(gè)——腹水和肝性腦病的評(píng)分易受主觀因素和治療的影響，很難標(biāo)準(zhǔn)化；②它不能區(qū)分異常和顯著異常的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的意義(如總膽紅素3mg和30mg的患者評(píng)分相同)；③客觀指標(biāo)如白蛋白和凝血酶原時(shí)間在不同實(shí)驗(yàn)室也可以有誤差，特別是PT，它受組織凝血活酶來(lái)源不同、儀器和操作技術(shù)等多種因素的影響，使檢測(cè)結(jié)果在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部與實(shí)驗(yàn)室之間存在很大差異；④評(píng)分過(guò)于集中，最低分與最高分之間只差8分，很多患者病情不同，而得分相同：反之，分?jǐn)?shù)相同的患者病情嚴(yán)重程度不同；⑤所有指標(biāo)的權(quán)重相同，即認(rèn)為它們對(duì)預(yù)后影響的程度相同，例如白蛋白34g/L和肝性腦病II級(jí)評(píng)分均為2分，而在臨床上二者所標(biāo)志的臨床意義是截然不同的。盡管CTP有明顯的缺陷，并且與后面將要介紹的終末期肝病模型在指標(biāo)選擇上有顯著的差異，但是多項(xiàng)對(duì)比研究仍顯示CTP評(píng)分是最好的肝功能分級(jí)和預(yù)后判斷系統(tǒng)之一。

    在國(guó)外，急性肝衰竭多由藥物、酒精等肝毒性物質(zhì)引起，特別是對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)。為了判斷肝衰竭患者是否需要緊急肝移植，英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)皇家醫(yī)學(xué)院提出緊急肝移植標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)表2)，并在西方國(guó)家得到廣泛應(yīng)用和認(rèn)可。它根據(jù)病因?qū)⒒颊叻譃閮刹糠郑簩?duì)乙酰氨基酚引起者和非對(duì)乙酰氨基酚引起者。如果單項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，如PH＜7.3或H+＞50，或PT＞100s(INR＞6.5)，則患者需進(jìn)行緊急肝移植手術(shù)以挽救生命。當(dāng)患者應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚的特異性解毒藥-N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療時(shí)，則PH可放寬標(biāo)準(zhǔn)至7.25。如果病情尚未嚴(yán)重到以上程度，則按照表格下方的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。顯然，對(duì)于急性肝衰竭，該標(biāo)準(zhǔn)的具有很高的應(yīng)用價(jià)值，然而對(duì)于我國(guó)以慢性重型肝炎為主的患者群體來(lái)說(shuō)，適用范圍是很小的。

表2英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)皇家醫(yī)學(xué)院標(biāo)準(zhǔn)(King^,s college criteria)

    MELD等模型是在肝硬化患者基礎(chǔ)上得出的。2000年，Mayo clinic4小組提出了預(yù)測(cè)肝硬化患者行TIPS治療后的預(yù)后預(yù)測(cè)模型(MayoTIPS model)，確定了能較好預(yù)測(cè)術(shù)后3個(gè)月生存期的4項(xiàng)指標(biāo)：血清肌酐、膽紅素、INR和病因。2001年Karnath等把“MayoTIPS模型”的公式稍作了改動(dòng)，公式的各系數(shù)都乘以10，變?yōu)椋篟=3.8*ln膽紅素+11.2*lnlNR+9.6*ln肌酐+6.4*病因(膽汁性或酒精性為0分，其他為1分，膽紅素和肌酐的單位均為mg/dL)。與以往的經(jīng)驗(yàn)性模型不同，它是采用自然對(duì)數(shù)方式進(jìn)行計(jì)算，減少極端數(shù)據(jù)的影響，提高了準(zhǔn)確性。準(zhǔn)確評(píng)價(jià)終末期肝病患者的肝臟儲(chǔ)備功能有利于臨床醫(yī)生為患者選擇個(gè)體化的治療方案，特別是近年來(lái)肝移植技術(shù)的發(fā)展迫切需要一個(gè)精確、簡(jiǎn)便和客觀的標(biāo)準(zhǔn)。與CTP分級(jí)相比較，MELD評(píng)分有以下優(yōu)點(diǎn)：①M(fèi)ELD評(píng)分中的3項(xiàng)指標(biāo)均以客觀的實(shí)驗(yàn)室檢查作為依據(jù)，無(wú)腹水和肝性腦病等主觀性指標(biāo)，唯一需要人為解釋的是病因。但去掉病因后，對(duì)MELD評(píng)分的預(yù)測(cè)功能無(wú)明顯影響。②MELD評(píng)分評(píng)價(jià)終末期肝病的病情較為精確。在MELD評(píng)分中分值無(wú)“底值”和“頂值”現(xiàn)象，評(píng)價(jià)病情的范圍增寬了，且分值是連續(xù)的，因此能較好地區(qū)分出病情的輕重。⑧MELD評(píng)分中使用的3項(xiàng)指標(biāo)在各實(shí)驗(yàn)室之間差別不是很大，易獲取，可以重復(fù)測(cè)定。④MELD評(píng)分是使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所得，根據(jù)各參數(shù)的重要性給予了相應(yīng)的權(quán)重，因而有更好的預(yù)測(cè)作用，而CTP分級(jí)是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)所得。但MELD也存在一些問(wèn)題，主要表現(xiàn)在：①血清肌酐受很多因素的影響，如在用利尿劑時(shí)，血清肌酐可在短期內(nèi)升高，而其肝病本身可能無(wú)明顯變化。②血清膽紅素可受如饑餓和全身感染等因素的影響而波動(dòng)，INR可以因膽汁淤積造成維生素K吸收不良而延長(zhǎng)。⑧雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示肝硬化門(mén)脈高壓的并發(fā)癥如腹水、靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性腹膜炎和肝性腦病等對(duì)MELD評(píng)分的判斷功能無(wú)明顯影響，但臨床顯示以上并發(fā)癥都會(huì)對(duì)肝硬化患者的生命構(gòu)成直接危險(xiǎn)，可能與患者的實(shí)際預(yù)后不一致。MELD評(píng)分是建立在歐美以酒精性肝病和丙型病毒性肝炎為主要群體的基礎(chǔ)之上，而中國(guó)的終末期肝病主要以乙型病毒性肝炎為主，因此，MELD評(píng)分是否適用于中國(guó)，能否作為中國(guó)肝移植的標(biāo)準(zhǔn)，有待于進(jìn)一步的驗(yàn)證。

    五、小結(jié)及展望

上述模型都是在國(guó)外的病例資料建立的，有必要采用多中心的研究來(lái)探索國(guó)外的模型在國(guó)內(nèi)應(yīng)用情況，進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)適合中國(guó)國(guó)情的肝功能評(píng)價(jià)和預(yù)后判斷系統(tǒng)。既然已有的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查在準(zhǔn)確預(yù)測(cè)預(yù)后方面尚有不足，仍需要尋找和評(píng)估其它能反應(yīng)肝損傷程度或肝細(xì)胞再生能力的生物標(biāo)志物作為預(yù)后指標(biāo)。Gc蛋白(Gc-globulin)有很多功能。包括清除從壞死肝細(xì)胞釋放出來(lái)的肌動(dòng)蛋白。肝衰竭發(fā)生時(shí)，大塊壞死的肝細(xì)胞表面消耗了大量的Gc蛋白，而低水平的Gc蛋白與較重的病情和較差的預(yù)后相關(guān)。新近一些研究發(fā)現(xiàn)重型肝病患者血清肌鈣蛋白Ⅰ、磷酸鹽、動(dòng)脈血乳酸鹽、可溶性CDl63等指標(biāo)也與預(yù)后有關(guān)，已顯示出一些前景。現(xiàn)有預(yù)后評(píng)價(jià)模型的改進(jìn)有賴于不斷發(fā)現(xiàn)新的有較好預(yù)后判斷價(jià)值的指標(biāo)。