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吲哚菁綠清除試驗(yàn)在肝臟內(nèi)外科領(lǐng)域的臨床應(yīng)用

 臨床肝膽病雜志 2019-12-13
目前臨床上常用的肝功能評(píng)價(jià)方法多為以血生化檢測(cè)為代表的靜態(tài)檢測(cè),大多側(cè)重于檢測(cè)肝臟的損傷程度及功能障礙情況,而對(duì)肝臟儲(chǔ)備功能,即肝臟的有效功能狀態(tài)的反映存在明顯的局限性。吲哚菁綠(ICG)清除試驗(yàn)是臨床中常用肝臟儲(chǔ)備功能檢測(cè)方法,且具有微創(chuàng)、簡(jiǎn)便、快速、可床邊實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并短時(shí)間重復(fù)的特點(diǎn)。ICG清除試驗(yàn)在肝臟外科領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值已得到廣泛認(rèn)可,近年來,在肝臟內(nèi)科、肝臟介入、重癥患者、藥物安全性評(píng)估等領(lǐng)域的應(yīng)用研究逐步深入。
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在肝臟外科領(lǐng)域的應(yīng)用

肝臟部分切除術(shù)是大多肝臟外科性疾病最主要的有效治療手段,但如何準(zhǔn)確評(píng)估患者肝儲(chǔ)備功能,指導(dǎo)術(shù)式的選擇及安全肝切除范圍的確定,降低術(shù)后肝功能不全等并發(fā)癥的發(fā)生率是肝臟外科的核心問題。ICG清除試驗(yàn)是目前應(yīng)用最為廣泛的肝儲(chǔ)備功能評(píng)價(jià)方法之一,其作為單一肝功能評(píng)估指標(biāo)要優(yōu)于常規(guī)的血生化指標(biāo)。衛(wèi)生部頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》中提到 :“肝儲(chǔ)備功能(如ICG-R15)基本在正常范圍以內(nèi)”是肝切除術(shù)適應(yīng)證的基本條件之一,一般認(rèn)為ICG-R15<14%,可作為安全進(jìn)行肝大塊切除術(shù)且肝衰竭發(fā)生幾率低的界限。在《日本東京大學(xué)肝臟切除安全限量的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)》中,認(rèn)為ICG-R15>40%時(shí),肝臟代償功能差,是肝臟切除手術(shù)的禁忌證。

元云飛等對(duì)122例肝癌患者作術(shù)前ICG清除試驗(yàn)及常規(guī)肝功能血生化指標(biāo)檢測(cè),根據(jù)術(shù)后肝功能代償情況將患者分為3組:肝功能代償良好組,輕度不全組,重度不全組。 除外ICG-R15,3組患者間的術(shù)前Child-Pugh評(píng)分及其他常規(guī)肝功能指標(biāo),包括ALT、GGT和ALP的差異均無顯著性差異。而根據(jù)ICG-R15值分為A、B、C 3組,A組ICG-R15<10%;B組ICG-R15為10.0%~20.0%,C組ICG-R15>20.0%。3組肝功能不全發(fā)生率分別為6.5%、27.8%及76.5%,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明:術(shù)前ICG-R15值越高,術(shù)后肝功能代償不全發(fā)生率越高。肝移植術(shù)是許多終末期肝病患者的唯一救治手段。特別是在活體肝移植中,需要對(duì)供體安全性作出保障以及受體在肝移植術(shù)后恢復(fù)趨勢(shì)做出準(zhǔn)確判斷。而通過傳統(tǒng)的血生化指標(biāo)及影像學(xué)肝臟體積估算等方法,因缺乏對(duì)肝臟有效儲(chǔ)備功能的評(píng)價(jià),從而對(duì)手術(shù)潛在風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)判存在局限,可能導(dǎo)致被認(rèn)為合適被移植的病例中出現(xiàn)捐肝者切除肝臟體積過大,或供體接受肝臟體積過小,致使出現(xiàn)術(shù)后肝衰竭,移植失敗的案例。在一項(xiàng)對(duì)41例肝移植患者的觀察研究中發(fā)現(xiàn),移植失敗的ICG-K值均低,肝功能較差。研究認(rèn)為ICG-K值為0.15是判斷捐肝者是否合適作為供體的界值,ICG-K值高于0.15,適合作為供體捐肝。而在肝移植術(shù)后,對(duì)于患者肝功能恢復(fù)趨勢(shì)的判斷,Hori等報(bào)道活體肝移植術(shù)后,肝功能最早出現(xiàn)顯著性差異的時(shí)間是手術(shù)后的第24小時(shí)。ICG-K在此刻預(yù)示結(jié)果好壞的臨界值是0.18,高于0.18的移植患者預(yù)后良好,2年的存活率為100%,低于0.18則預(yù)示移植肝的功能障礙發(fā)生率高。

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在肝臟內(nèi)科領(lǐng)域的應(yīng)用

肝臟具有極強(qiáng)的代償能力,據(jù)研究,20%的正常肝臟體積即可基本維持人體的生理需要。肝損傷的早期或功能代償階段,常規(guī)的肝功能血生化指標(biāo)未體現(xiàn)出明顯異常,但實(shí)際上功能性肝細(xì)胞的數(shù)量已出現(xiàn)一定程度的丟失減少。張錦峰等對(duì)96例在傳統(tǒng)意義上被認(rèn)為病情較輕,肝功能狀態(tài)基本良好的Child-Pugh評(píng)分A級(jí)的肝病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),有47例患者的ICG-R15高于正常值,約占50%??惮|瑋等的相關(guān)研究提示,同樣為Child-Pugh評(píng)分A級(jí)的肝病患者中,ICG-R15的變化范圍為12.4%~54.1%。而國外的相關(guān)研究也提示,ICG-R15>14.7%預(yù)示著早期肝功能不全的出現(xiàn),特異度和敏感度均達(dá)80%,優(yōu)于TBil、PTA等常規(guī)生化指標(biāo)。類似的研究均表明:常規(guī)肝功能檢查正常,而ICG清除試驗(yàn)顯示異常,提醒已經(jīng)發(fā)生潛在的肝功能損傷,應(yīng)對(duì)疾病進(jìn)行早期積極治療。因此ICG-R15可以在Child-Pugh評(píng)分的基礎(chǔ)上對(duì)患者的肝功能狀況進(jìn)行更進(jìn)一步的量化細(xì)分,有利于加深對(duì)早期肝病患者真實(shí)病情的把握。

在臨床實(shí)踐中,對(duì)于肝硬化、肝衰竭患者疾病轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)及早期治療效果的判斷是肝病工作者面臨的一個(gè)難題,目前尚無一個(gè)簡(jiǎn)單有效的指標(biāo)能夠早期準(zhǔn)確的預(yù)估患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。在劉義榮等一項(xiàng)納入142例慢性肝炎患者的臨床研究中,通過10個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn),在37例肝硬化患者中,ICG-R15介于35%~45%的15例患者10個(gè)月內(nèi)沒有死亡病例出現(xiàn);ICG-R15>45%的22例患者中,3個(gè)月病死率為4.5%,10個(gè)月病死率22.7%。研究結(jié)果提示: ICG-R15可用于預(yù)測(cè)肝硬化患者的病死率,便于臨床提高警惕并積極應(yīng)對(duì)。胡守廉等在對(duì)126例肝衰竭住院患者的研究中,分析了隨著治療的進(jìn)行,患者ICG-R15的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)與其預(yù)后的相關(guān)性。研究中的所有患者在入院時(shí)進(jìn)行第1次ICG清除試驗(yàn),其結(jié)果為ICG-R15的基本數(shù)值;在治療3~5 d后、常規(guī)肝臟血生化尚未顯著好轉(zhuǎn)時(shí)進(jìn)行復(fù)查ICG清除試驗(yàn),其結(jié)果為ICG-R15的動(dòng)態(tài)數(shù)值;研究發(fā)現(xiàn),最終不同治療結(jié)局的肝衰竭患者ICG-R15的縱向比較顯示:好轉(zhuǎn)組患者ICG-R15動(dòng)態(tài)數(shù)值以基本不變或下降為主;未愈組患者的ICG-R15動(dòng)態(tài)數(shù)值則以上升為主,其數(shù)值明顯增高。證明了肝衰竭患者的ICG-R15動(dòng)態(tài)數(shù)值上升,則病情尚未得到有效控制,預(yù)后不佳;而數(shù)值下降,則是良好的信號(hào),因而ICG-R15可以對(duì)肝衰竭患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并有效預(yù)判其轉(zhuǎn)歸。賴瑞敏等的研究中,收集了乙型肝炎肝硬化患者127例,評(píng)價(jià)了ICG清除試驗(yàn)與Child-Pugh分級(jí)和MELD評(píng)分評(píng)價(jià)肝功能之間的相關(guān)性及對(duì)預(yù)后的判斷價(jià)值。結(jié)果提示:ICG-R15與MELD評(píng)分及Child-Pugh分級(jí)呈正相關(guān)(r值分別為0.525、0.838,P值均<0.01),而對(duì)預(yù)后的判斷中,ICG-R15優(yōu)于MELD評(píng)價(jià),受試者工作特征曲線下面積分別為0.85、0.65??偠灾?,ICG清除試驗(yàn)對(duì)早期或潛在肝損傷的篩查較常規(guī)肝功能血生化指標(biāo)存在優(yōu)勢(shì),對(duì)中晚期肝病的治療療效的評(píng)價(jià)及預(yù)后的判斷亦有相當(dāng)?shù)膽?yīng)用價(jià)值。

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在介入患者中的應(yīng)用

在經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療肝癌中,大劑量碘油經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療應(yīng)用有利于瘤床的充分覆蓋,但大劑量的碘油及細(xì)胞毒性化療藥物也將會(huì)對(duì)正常肝細(xì)胞造成一定的損害。臨床中,利用ICG清除試驗(yàn)對(duì)有效肝儲(chǔ)備功能的準(zhǔn)確評(píng)估有助于個(gè)體化治療方案的制訂。在陳敏山等的臨床研究及肖恩華等的綜述中,均提到利用ICG-R15來進(jìn)行患者介入治療術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能的評(píng)估。當(dāng)ICG-R15≤10%為正常, TACE術(shù)后肝損傷頻率最低, 損傷程度也輕;當(dāng)ICG-R15 10%~20%為輕度肝損傷,TACE治療基本安全;當(dāng)ICG-R15 20%~30%為中度肝損傷, >30%為重度肝損傷,后2者TACE術(shù)后肝損傷頻率高, 損傷程度也重。在Child-Pugh分級(jí)A級(jí)的肝癌患者中:ICG-R15<20%的患者,適合做大劑量碘油栓塞化療(20~40 ml);ICG-R15>20%的患者應(yīng)慎重選擇TACE治療;ICG-R15>30%時(shí)應(yīng)禁行TACE治療。

在唐哲等的研究中,探討了ICG清除試驗(yàn)對(duì)于評(píng)估巴塞羅那(BCLC)B/C期肝癌患者TACE術(shù)后圍手術(shù)期出現(xiàn)肝衰竭的價(jià)值。結(jié)果提示:ICG-R15為23.9%作為判斷界值對(duì)于評(píng)估TACE術(shù)后出現(xiàn)肝衰竭的敏感度為87.5%,特異度為13.0%。ICG-R15<20%的患者肝衰竭發(fā)生率為3.7%,20%<ICG-R15<30%的患者肝衰竭發(fā)生率為20.8%,ICG-R15>30%的患者肝衰竭發(fā)生率為66.7%。ICG-R15結(jié)合Child-Pugh分級(jí)及MELD評(píng)分能更好的評(píng)估TACE術(shù)后肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)ICG-R15<20%,Child-Pugh分級(jí)A級(jí),MELD評(píng)分<20分時(shí),行TACE治療較為安全;當(dāng)ICG-R15>30%,MELD評(píng)分>30分時(shí),禁忌任何有損肝功能的治療;介于兩者之間的患者,可先行保肝治療,待肝功能好轉(zhuǎn)或者肝功能分級(jí)降低后再行TACE治療,以減少術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率。

德國的Zipprich等對(duì)早中期肝硬化經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)藥理和內(nèi)鏡/經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)治療的預(yù)后判斷進(jìn)行了相關(guān)研究。分析了ICG-R15對(duì)1年存活率的預(yù)后預(yù)測(cè)作用:(1)ICG的優(yōu)勢(shì)明顯體現(xiàn)在疾病發(fā)展早期的存活率預(yù)測(cè);(2)對(duì)于像TIPS這樣的治療,在治療過程中,即使肌酐和鈉值發(fā)生變化,ICG依然可以準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)預(yù)后。2組患者的ICG半衰期在單量分析中與患者的病死率有良好的相關(guān)性,可以作為獨(dú)立有效的預(yù)后判斷方法。 ICG半衰期,正常人是在3~4 min,而患者的ICG半衰期平均值為19 min(范圍3~88 min),ICG的半衰期每升高1 min,標(biāo)準(zhǔn)藥理和內(nèi)鏡治療組病死率將提高2%,TIPS組病死率將提高4%。

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在其他方面的應(yīng)用

隨著研究的深入,ICG清除試驗(yàn)在非肝病領(lǐng)域也體現(xiàn)了其應(yīng)用價(jià)值。如在重癥敗血癥患者中,通常伴有明顯的血流動(dòng)力學(xué)改變及多器官供血不足,而肝臟有效循環(huán)血量減少是影響ICG肝臟代謝速度的重要因素之一,因此通過對(duì)ICG代謝速度的檢測(cè)反映肝臟的有效循環(huán)血量及功能狀態(tài),從而間接的判斷敗血癥患者的休克程度及全身器官功能狀態(tài)?;诖?,國外的研究者曾對(duì)入住ICU的40例重癥敗血癥患者進(jìn)行了研究,測(cè)定收治后前24 h的ICG-K值,研究發(fā)現(xiàn)ICG-K值>0.24的患者,約89%存活;而ICG-K值<0.08的患者,約80%死亡。結(jié)論提示,ICG-K值可用于早期24 h內(nèi)對(duì)重癥敗血癥的預(yù)后作出大概率判斷,指導(dǎo)醫(yī)生根據(jù)存亡預(yù)測(cè)來及早進(jìn)行積極應(yīng)對(duì)。

在國內(nèi)外,ICG清除試驗(yàn)也可用于評(píng)估藥物的安全性和有效性。在Birnbaum等的一項(xiàng)臨床研究中,對(duì)40例敗血癥休克患者分別進(jìn)行改善內(nèi)臟血液灌注的2種藥物的持續(xù)灌注治療,并通過ICG-K值來對(duì)治療的效果進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著藥物的滴注,ICG清除率明顯升高,這表示患者肝臟的血液灌注得到明顯的改善,表明這2種藥物對(duì)改善內(nèi)臟的血液灌注是有效的; 而結(jié)束藥物滴注1 h時(shí),ICG-K能夠恢復(fù)到用藥前的水平,這表示2種藥物并沒有對(duì)肝臟造成額外的損傷,證明了其安全性。 另外,Yoon等進(jìn)行的一項(xiàng)研究中,評(píng)價(jià)了ICG-R15對(duì)肝癌患者在接受肝臟局部放射治療后發(fā)生放射性肝病(RILD)的預(yù)測(cè)作用。該研究中,共納入了146例進(jìn)行了局部放射治療的肝癌患者。在局部放射治療結(jié)束后2~3周內(nèi)共有15例(10.3%)患者發(fā)生RILD。RILD的發(fā)生與ICG-R15升高呈正相關(guān)。單變量分析顯示ICG-R15≥22%時(shí),RILD的發(fā)生率為40.7%,ICG-R15<22%時(shí),RILD的發(fā)生率為3.4%(P<0.000 1)。在多變量分析中,ICG-R15是唯一影響RILD發(fā)生的顯著因素(P<0.000 1)。

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影響因素及注意事項(xiàng)

影響ICG清除試驗(yàn)結(jié)果的因素很多,如肝血流量、功能性肝細(xì)胞數(shù)、肝細(xì)胞向毛細(xì)膽管分泌排泄?fàn)顩r、膽道通暢情況、血漿蛋白含量、肝竇側(cè)細(xì)胞膜通透性和肝細(xì)胞內(nèi)載體蛋白等均會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果。另外,患者血清渾濁、血氧飽和度過低,脈搏不穩(wěn)定,以及周圍環(huán)境存在強(qiáng)光照射探頭、手機(jī)電池輻射,試驗(yàn)操作不規(guī)范,近期服用過膽囊造影劑、利膽劑、利福平、抗痛風(fēng)劑也可造成試驗(yàn)誤差。因此在進(jìn)行ICG清除試驗(yàn)時(shí),需要除外上述因素的影響。而ICG清除試驗(yàn)的不良反應(yīng)較少,ICG不完全溶解時(shí)可有惡心、發(fā)燒、蕁麻疹等,偶有休克、過敏反應(yīng),因此在對(duì)過敏性體質(zhì)者進(jìn)行檢查時(shí)候需要慎重。 

引證本文

王銘, 唐紅. 吲哚菁綠清除試驗(yàn)的臨床應(yīng)用[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(6): 1183-1187.

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