在過(guò)去的10年，腦炎的臨床診療與研究取得了重要進(jìn)展，特別是在病因診斷方面，新技術(shù)的應(yīng)用與新知識(shí)的積累正在深深改變腦炎傳統(tǒng)的臨床決策。新的診斷技術(shù)，包括自身免疫性腦炎抗體譜系檢測(cè)和基于新一代測(cè)序技術(shù)的病原體鑒定，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用，或者正在加速臨床轉(zhuǎn)化，使得越來(lái)越多的腦炎患者獲得及時(shí)和精準(zhǔn)的病因診斷，從而有可能獲得特異性的治療。10年前至少半數(shù)以上的腦炎病例無(wú)法獲得病因確診——所謂“最常見(jiàn)的腦炎是病因不明的腦炎”。而2007年抗N-甲基-M-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎的發(fā)現(xiàn)無(wú)疑是腦炎領(lǐng)域主要的里程碑之一，標(biāo)志著腦炎領(lǐng)域發(fā)展進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)期。

一、自身免疫性腦炎的黃金10年

2007年Dalmau等在一組合并卵巢畸胎瘤的重癥腦炎病例中發(fā)現(xiàn)了一種新型抗神經(jīng)元抗體——抗NMDAR抗體，并證實(shí)抗NMDAR抗體是這種自身免疫性腦炎的致病性抗體與診斷標(biāo)志物。最初該病被認(rèn)為是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征。然而其后新確診病例迅速地以數(shù)以百計(jì)的數(shù)量增加，研究提示該病是腦炎的重要病因，占病因未明的腦炎患者的10%-20%，在美國(guó)加利福尼亞腦炎項(xiàng)目和北京協(xié)和醫(yī)院腦炎項(xiàng)目中，該病患病比例均超出了單一種類(lèi)的病毒性腦炎，而且多數(shù)患者并不合并腫瘤，特別是在兒童與男性患者中，超越了經(jīng)典的副腫瘤性邊緣性腦炎的范疇。前驅(qū)感染事件可以是抗NMDAR腦炎的誘因，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，例如抗NMDAR抗體腦炎可以發(fā)生于單純皰疹病毒性腦炎或者乙型腦炎之后。

繼抗NMDAR腦炎之后，一系列自身免疫性腦炎相關(guān)的抗神經(jīng)元抗體被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，包括抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）抗體、抗γ氨基丁酸A型受體（GABAR）抗體等。這些自身抗體多數(shù)與特征性腦炎綜合征或者神經(jīng)精神綜合征相對(duì)應(yīng)，但在兒童，這些后續(xù)發(fā)現(xiàn)的抗體遠(yuǎn)不及抗NMDAR抗體常見(jiàn)，例如抗GABAR抗體相關(guān)腦炎與抗LGI1抗體相關(guān)腦炎在兒童中僅有個(gè)例報(bào)道。

近10年是自身免疫性腦炎發(fā)展的黃金10年：從抗NMDAR腦炎被發(fā)現(xiàn)、國(guó)內(nèi)首例抗NMDAR腦炎被報(bào)道，到國(guó)際、國(guó)內(nèi)自身免疫性腦炎臨床隊(duì)列研究結(jié)果不斷推出，直至國(guó)際與中國(guó)相關(guān)共識(shí)的相繼達(dá)成與發(fā)表，都在這10年中完成。

二、自身免疫性腦炎診療進(jìn)展

2016年2月Graus等發(fā)表了自身免疫性腦炎臨床診斷途徑，提出了包括抗NMDAR腦炎等自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。2017年2月中國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)發(fā)布的“中國(guó)自身免疫性腦炎診治專(zhuān)家共識(shí)”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“共識(shí)”），是在系統(tǒng)回顧國(guó)際、國(guó)內(nèi)的自身免疫性腦炎研究成果的基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)專(zhuān)家組深入討論后達(dá)成。盡管“共識(shí)”主要針對(duì)成人的自身免疫性腦炎，但也參考了我國(guó)兒科學(xué)者的研究結(jié)果與建議。“共識(shí)”提出了自身免疫性腦炎的一般診斷標(biāo)準(zhǔn)，旨在適用于各種類(lèi)型的抗神經(jīng)抗體相關(guān)自身免疫性腦炎，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)彌補(bǔ)了國(guó)際共識(shí)中的空白——國(guó)際共識(shí)實(shí)際并未給出“自身免疫性腦炎的確診標(biāo)準(zhǔn)”，而是分別提出了自身免疫性邊緣性腦炎與抗NMDAR腦炎兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法涵蓋各型自身免疫性腦炎。在抗NMDAR腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)上，“共識(shí)”則參照了國(guó)際共識(shí)的確診標(biāo)準(zhǔn),以癥狀（6個(gè)主癥之一）+腦脊液抗NMDAR腦炎陽(yáng)性作為確診的主要依據(jù)，這也是因?yàn)槟X脊液抗NMDAR抗體檢測(cè)具有極高的特異性。

“合理的排除其他病因”是確診自身免疫性腦炎的條件之一，但目前國(guó)內(nèi)腦脊液病毒核酸檢測(cè)資源相對(duì)不足，造成難以落實(shí)對(duì)病毒性腦炎“合理的排除”。因此現(xiàn)階段，在國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中，如果欲采用國(guó)外的“抗神經(jīng)元抗體陰性的自身免疫性邊緣性腦炎”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)非常慎重并排除其他原因，以避免診斷過(guò)度或泛濫。在臨床中確實(shí)有少數(shù)抗體陰性的疑似自身免疫性腦炎病例，例如在北京協(xié)和醫(yī)院的自身免疫性腦炎隊(duì)例中有3例合并卵巢畸胎瘤的腦炎病例，主要癥狀符合抗NMDAR腦炎，且對(duì)切除畸胎瘤與免疫治療效果良好，患者的腦脊液和血清多次復(fù)查抗NMDAR抗體陰性，包括IgG、IgA與IgM（現(xiàn)在基本明確，抗NMDAR抗體的IgA與IgM沒(méi)有臨床意義，只有IgG是致病抗體）。根據(jù)Dalmau的抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)中“不依賴(lài)抗體的確診標(biāo)準(zhǔn)”部分，這幾例患者也可以確診，但其占抗NMDAR隊(duì)列的1%左右。我們推測(cè)個(gè)別病例的抗體檢測(cè)陰性，可能是由于抗體濃度在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）與腦脊液中存在梯度差異，在腰大池腦脊液中的濃度達(dá)不到檢測(cè)的閾值，而抗體在大腦局部達(dá)到了個(gè)體致病的閾值——抗體濃度致病的閾值應(yīng)該存在個(gè)體差異，而抗體的合成來(lái)源于腦組織局部的漿細(xì)胞（抗NMDAR抗體的鞘內(nèi)合成機(jī)制）。在科研領(lǐng)域，“抗體陰性的自身免疫性邊緣性腦炎”仍可作為探索未知的新型抗體的研究對(duì)象。自身免疫性腦炎總體預(yù)后良好，特別是抗NMDAR腦炎患者更有望完全康復(fù)。抗NMDAR腦炎的病因治療包括切除畸胎瘤與免疫治療。免疫治療包括一線治療、二線治療和長(zhǎng)程免疫治療。一線治療方案多采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈免疫球蛋白（IVIg），重癥患者一般采用沖擊劑量的激素；也可試用血漿交換，但血漿交換無(wú)法作用于抗NMDAR抗體的鞘內(nèi)合成，對(duì)抗NMDAR腦炎的效果尚不確定。二線免疫藥物主要是采用利妥昔單抗的B細(xì)胞清除療法，可以在3-4周內(nèi)將周?chē)械腃D20陽(yáng)性B淋巴細(xì)胞清除為零，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者，在兒科應(yīng)用更多。由于利妥昔單抗治療自身免疫性腦炎在國(guó)內(nèi)屬于非說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證，因此如果采用，需要遵循相關(guān)的藥事與醫(yī)務(wù)程序。長(zhǎng)程免疫治療的藥物包括嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤等，用于復(fù)發(fā)性自身免疫性腦炎患者，包括復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，例如腫瘤陰性的抗NMDAR腦炎；嗎替麥考酚酯對(duì)抑制體液免疫機(jī)制具有較強(qiáng)的選擇性，我們觀察到嗎替麥考酚酯可在2-4個(gè)月內(nèi)顯著降低周?chē)械腂細(xì)胞和免疫球蛋白IgG，因此逐步將其作為難治性和重癥抗NMDAR腦炎的添加治療。

另外，對(duì)于符合“共識(shí)”中“可能的自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)”患者，在兼顧其他病因的經(jīng)驗(yàn)性治療的同時(shí)（例如阿昔洛韋抗病毒治療），可試用靜脈免疫球蛋白或者適量應(yīng)用激素。由于國(guó)產(chǎn)靜脈丙種球蛋白含有對(duì)腸病毒和乙腦病毒的中和性抗體，因此在病因不明重癥腦炎中，可作為一個(gè)治療選擇，但其效果尚有待研究證實(shí)。

自身免疫性腦炎治療所面臨的諸多挑戰(zhàn)中，利妥昔單抗的應(yīng)用就是其中之一。在國(guó)外，該藥的應(yīng)用比例高達(dá)80%-90%，多數(shù)患者在首輪一線免疫治療無(wú)效后（10d左右）采用，由于該藥對(duì)外周血B細(xì)胞的清除作用，有助于明顯降低復(fù)發(fā)率等。因此在國(guó)外該藥有進(jìn)入一線免疫治療的趨勢(shì)，然而也有研究顯示：高比例應(yīng)用利妥昔單抗并未獲得更好的療效。而國(guó)內(nèi)目前已經(jīng)報(bào)道的諸多病例組提示：基于多輪IVIg的一線免疫治療方案對(duì)重癥抗NMDAR腦炎效果良好。例如袁晶等報(bào)道的重癥抗NMDAR腦炎隊(duì)列中，采用利妥昔單抗治療者僅占11.4%，但在療效良好的比例和降低死亡率等方面，并不遜于國(guó)外的隊(duì)列，提示重復(fù)IVIg適用于首輪一線治療無(wú)效的患者；但國(guó)內(nèi)重癥抗NMDAR腦炎隊(duì)列的復(fù)發(fā)率偏高，可能與畸胎瘤發(fā)生率偏低、利妥昔單抗使用比例低有關(guān)。最近，郭守剛團(tuán)隊(duì)報(bào)道了采用小劑量利妥昔單抗[100mg/（次·周），連用4周]治療自身免疫性腦炎的研究結(jié)果，這是中國(guó)學(xué)者在自身免疫性腦炎治療領(lǐng)域的重要探索，小劑量利妥昔單抗方案同樣可以在短期內(nèi)清除周?chē)腂淋巴細(xì)胞，在費(fèi)用和安全性方面，較“常規(guī)劑量”具有一定優(yōu)勢(shì)。我國(guó)兒科抗NMDAR腦炎患者使用利妥昔單抗的比例可能高于成人隊(duì)列?？偨Y(jié)中國(guó)兒科自身免疫性腦炎的治療經(jīng)驗(yàn)，特別是評(píng)估利妥昔單抗在兒科隊(duì)列效果的研究將會(huì)為治療決策提供重要證據(jù)。

干預(yù)體液免疫機(jī)制是抗NMDAR腦炎免疫治療的主要策略。最近Scheibe等的研究將這一治療策略延伸到對(duì)漿細(xì)胞——抗體合成細(xì)胞的直接干預(yù)，他們應(yīng)用硼替佐米治療難治性自身免疫性腦炎，觀察到了一定療效。硼替佐米是26S蛋白酶體糜蛋白酶抑制劑，主要用于治療漿細(xì)胞瘤等疾病，對(duì)于漿細(xì)胞具有選擇性作用。但是該藥在自身免疫性腦炎的使用，要建立在B細(xì)胞被首先清除的基礎(chǔ)上（完成利妥昔單抗治療后），治療周期較長(zhǎng)，并且同樣面臨非說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證的障礙。其效果也需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

總之，在自身免疫性腦炎免疫治療的研究與探索方面，特別是對(duì)于難治性和重癥病例，我們?nèi)孕枰龈?xì)致和深入的研究工作。

三、感染性腦炎駛?cè)刖珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)快車(chē)道

嗜神經(jīng)病毒是感染性腦炎主要病因，在兒童患者腸病毒和人類(lèi)皰疹病毒是較常見(jiàn)的病因，乙型腦炎病毒在某些地區(qū)仍有季節(jié)性流行。多數(shù)病毒性腦炎需要依靠血清學(xué)（腦脊液或者血清抗病毒抗體）和聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）確診。最近二、三年，感染性腦炎的精準(zhǔn)診斷有所突破，基于宏基因組分析技術(shù)病因鑒定正在加速臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，將感染性腦炎的診斷帶入“測(cè)序”時(shí)代。其最具標(biāo)志性的事件當(dāng)屬2014年發(fā)表的首例腦脊液二代測(cè)序報(bào)道：Wilson等報(bào)道1名先天性免疫缺陷的14歲美國(guó)兒童，在從波多黎各旅行歸來(lái)后，出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、昏迷，常規(guī)的病原體檢測(cè)方法直至腦組織活檢，均未明確病原體；直到患者的腦脊液新一代測(cè)序（又稱(chēng)二代測(cè)序，next-generation sequencing，NGS）提示鉤端螺旋體感染，其后通過(guò)PCR和血清學(xué)測(cè)試均證實(shí)了這一結(jié)果，青霉素G治療有效。2015年國(guó)內(nèi)Guan等報(bào)道了4例疑似病毒性腦炎患者的腦脊液NGS研究，分別檢測(cè)出2例單純皰疹病毒1型（HSV1）、1例單純皰疹病毒2型（HSV2）與1例水痘帶狀皰疹病毒（VZV），其全基因組覆蓋度到達(dá)了12%-98%，說(shuō)明NGS對(duì)于人類(lèi)皰疹病毒CNS感染的診斷具有臨床應(yīng)用前景。2016年Yao等報(bào)道了應(yīng)用腦脊液NGS診斷李斯特菌腦膜腦炎的研究結(jié)果，將NGS的臨床應(yīng)用拓展到CNS特殊細(xì)菌感染的診斷中。這些研究提示對(duì)于常見(jiàn)的CNS感染病原體，腦脊液NGS具有重要的診斷。

NGS也可用于發(fā)現(xiàn)未知的新型病原體，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了數(shù)種新型的嗜神經(jīng)病原微生物，特別新型病毒。例如2015年Hoffmann等報(bào)道：3例具有斑松鼠接觸史的患者先后死于一種病因不明的基底節(jié)腦炎，常規(guī)病原體檢測(cè)均為陰性，通過(guò)腦組織NGS發(fā)現(xiàn)病原體為一種新型的斑松鼠伯爾納病毒。同年Sakiyama等通過(guò)神經(jīng)病理研究，在4例進(jìn)展性癡呆患者的腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種未知的微生物，之后通過(guò)腦組織NGS方法，顯示這種病原體的基因序列與古細(xì)菌相似，提出古細(xì)菌是CNS感染的病原體之一。2015年Naccache等報(bào)道了1例免疫抑制患者的進(jìn)展性腦炎，通過(guò)腦組織NGS等方法，發(fā)現(xiàn)一種新型的嗜神經(jīng)性星狀病毒；同年Frémond等報(bào)道應(yīng)用腦脊液NGS,在1例先天性免疫缺陷合并腦炎的患兒的腦脊液中檢測(cè)到該病毒。2011年國(guó)內(nèi)Xu等報(bào)道通過(guò)NGS發(fā)現(xiàn)中國(guó)農(nóng)村地區(qū)流行的發(fā)熱伴血小板減低綜合征（SFTS）是由一種新型的布尼亞病毒引起的。而近年出現(xiàn)了該病毒感染導(dǎo)致的腦炎病例，有待通過(guò)NGS分析其獲得嗜神經(jīng)性的機(jī)制，探索病毒變異的可能性。作為一種全新的病原體診斷技術(shù)，NGS與宏基因組技術(shù)為CNS感染性疾病的診斷提供了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)途徑，但在其臨床轉(zhuǎn)化中還面臨諸多困難和問(wèn)題，需要通過(guò)不斷技術(shù)更新升級(jí)，在發(fā)展中解決。腦脊液NGS通常會(huì)獲得多種微生物基因序列，其中一些屬于環(huán)境或者背景微生物，而不是CNS感染的致病微生物，例如腦脊液NGS普遍可見(jiàn)的痤瘡丙酸桿菌序列。對(duì)致病微生物序列的識(shí)別，除了NGS提供的核酸序列的豐度和覆蓋度等數(shù)據(jù)，結(jié)合臨床綜合分析也很重要，要求解讀者具有感染性疾病，特別是神經(jīng)感染性疾病專(zhuān)業(yè)知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)。目前階段，對(duì)于NGS篩查出的病原體，進(jìn)一步選擇實(shí)驗(yàn)室予以驗(yàn)證或者佐證通常是必要的，包括PCR、特異性血清學(xué)檢測(cè)、病理學(xué)方法。例如在本期張建昭等應(yīng)用腦脊液NGS輔助診斷了1例幼兒?jiǎn)渭儼捳畈《灸X炎，并采用PCR進(jìn)行了驗(yàn)證。

綜上所述，隨著各種新型腦炎的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，以及診療新技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，腦炎作為一種專(zhuān)病的知識(shí)與技術(shù)體系正在迅速積累與形成，這為腦炎診療的規(guī)范化和專(zhuān)業(yè)化提供了條件。未來(lái)，腦炎患者的處置可能將更多地依靠相關(guān)的亞專(zhuān)業(yè)或者專(zhuān)病醫(yī)療團(tuán)隊(duì)。另一方面，基于國(guó)內(nèi)外臨床研究與實(shí)踐，不斷推出和更新腦炎領(lǐng)域的共識(shí)和指南，將促進(jìn)我國(guó)腦炎診療的規(guī)范化，提高我國(guó)腦炎診療的臨床水平。

中華兒科雜志  2017年11月第55卷第11期

作者：關(guān)鴻志 崔麗英（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科） 宋紅梅（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院兒科）