單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）是散發(fā)性病毒性腦炎最常見的感染原因之一，其感染所致的單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）是一種多以精神行為異常和人格改變?yōu)槭装l(fā)癥狀并可伴有不同程度神經(jīng)功能缺損和癲癇發(fā)作的疾病。病毒主要侵犯顳葉、額葉和邊緣系統(tǒng)，引起腦組織出血壞死性病變，在以往抗病毒藥廣泛應用之前，具有較高的發(fā)病率和病死率。研究顯示，部分經(jīng)過常規(guī)抗病毒治療的HSE患者病情好轉后，又出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，經(jīng)過免疫治療（皮質類固醇、血漿置換、免疫球蛋白和利妥昔單抗等）后，癥狀可得到緩解。與復發(fā)性單純皰疹病毒性腦炎不同，這種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）有關。本文就HSE后繼發(fā)自身免疫性腦炎的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療方法等進行綜述，為臨床早期識別、及時治療提供幫助。

2007年，Dalmau等將抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎描述為：患有卵巢畸胎瘤的年輕女性潛在的可逆性免疫介導的副腫瘤性疾病被認為是非感染性青年腦炎的首位原因。隨著與自身免疫性腦炎相關的抗體，如抗NMDAR抗體、抗γ-氨基丁酸受體A/B受體（gamma-amino butyric acid A/B receptor，GABAA/BR）抗體、抗膠質纖維酸性蛋白受體（glial fibrillary acidic protein receptor，GFAPR）抗體等的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，對腦炎的發(fā)病機制有了新的認識。研究顯示，除了副腫瘤綜合征、免疫檢查點抑制劑藥物等因素外，病毒感染也是導致自身免疫性腦炎的重要激發(fā)因素。部分被診斷為復發(fā)性單純皰疹病毒性腦炎患者，腦脊液和血清學HSV病毒核酸檢測陰性，復發(fā)期間應用抗病毒藥物治療無效，由此提示除HSV感染引起的直接神經(jīng)元損害外，還存在他因素。HSE的動物實驗表明，病毒不僅可以直接侵害神經(jīng)元導致壞死，導致病毒性腦炎的發(fā)生，而且可以通過免疫介導的抗體反應引起神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)新的損害，導致感染后的自身免疫性腦炎的發(fā)生。這些感染除HSV外，亦可能繼發(fā)其他的病毒感染，如日本乙型腦炎病毒、西尼羅河病毒、新冠病毒等感染。

2012年，Pruss等報道了HSE患者中存在抗NMDAR抗體。2013年，Armangue等在一位單純皰疹病毒性腦炎患兒中發(fā)現(xiàn)，發(fā)病4周后患者血液中存在抗NMDAR抗體。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，27%的HSE患者出現(xiàn)繼發(fā)AE，包括抗NMDAR腦炎（64%）和其他抗神經(jīng)元表面蛋白抗體腦炎如GABAbR腦炎、LGI1腦炎、AMPAR腦炎等（36%）。30%HSE后未出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的患者血清和/或腦脊液中產(chǎn)生了自身抗體，包括NMDAR（27%）、其他抗體（73%）。隨后，有研究提出了“雙峰腦炎”、“二次腦炎”等概念，臨床醫(yī)生早期關注此類患者提供了幫助。

關于HSV感染后所導致的自身免疫性腦炎發(fā)病機制有以下幾種假說。

第一，分子模擬。即外源性病原體的抗原與宿主自身的抗原結構相似，針對外源性抗原產(chǎn)生的特異性抗體或效應性T細胞與宿主相應抗原產(chǎn)生交叉反應，從而引起自身免疫性損傷。但是，通過對腦脊液的分析未發(fā)現(xiàn)HSV病毒感染發(fā)生“分子模擬”的直接依據(jù)。

第二，病毒感染后神經(jīng)元崩解釋放出自身抗原破壞中樞免疫耐受。復發(fā)腦炎患者存在多種自身抗原及抗體釋放，如HSV感染繼發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫抗體（抗NMDAR抗體和抗GABAbR抗體等），還有研究報道HSV感染后導致腦組織受損釋放自身抗原后產(chǎn)生了抗突觸抗體（如：電壓門控鈣通道抗體）。在沒有臨床癥狀的患者中檢測到這些自身抗體，提示自身免疫反應的激活，而血液中可能長期存在的長壽漿母細胞或與預后相關。此外，日本乙型腦炎、愛潑斯坦-巴爾病毒、巨細胞病毒和水痘帶狀皰疹病毒以及廣為關注的新型冠狀病毒等多種病毒感染后，亦發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)存在抗NMDAR等抗體。

第三，針對皰疹病毒感染的自身炎性反應。單純皰疹病毒感染后導致T、B細胞激活，進而分泌大量炎性細胞因子，這些炎性因子或可透過血－腦脊液屏障引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應，從而識別中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身抗原。一項利用患者腦脊液進行流式細胞分析的研究顯示，白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、CXC趨化因子配體10（CXC chemokine ligand 10，CXCL10）、巨噬細胞炎性反應蛋白（recombinant human C-C motif chemokine3，CCL3）、白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、巨噬細胞衍生趨化因子22（recombinant human C-C motif chemokine22，CCL22）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎性細胞因子在抗NMDAR腦炎的發(fā)病中扮有重要角色。在HSV感染后的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)：抑制趨化因子受體3（chemokine CXC motif receptor3，CXCR3）的信號轉導減少了T細胞浸潤和小膠質細胞活化，控制了炎性反應，這提示抑制CXCR3或可有效減少有害的宿主免疫反應從而減少自身抗體的產(chǎn)生。

第四，遺傳因素。原發(fā)性免疫功能障礙是重要的HSE易感因素之一，Toll樣受體3（Toll-likerecep-tor3，TLR3）是神經(jīng)元和星形膠質細胞對HSV-1的先天免疫反應所必需的雙鏈RNA傳感器顯示，TLR3或與TLR3途徑相關的其他基因突變可能是HSE發(fā)病的危險因素。雖然HSE患者中僅5%的人存在TLR3缺陷，但HSE后存在基因缺陷的患者中66%最終被確診為AE。單純皰疹病毒感染后抗NMDAR腦炎的小鼠模型表明，小鼠鼻內(nèi)接種HSV-1能夠誘導超過一半的動物產(chǎn)生NMDAR抗體，并降低海馬NMDAR的水平。這些發(fā)現(xiàn)突顯了遺傳因素在HSE以及繼發(fā)AE中可能發(fā)揮重要作用，提供了潛在的治療靶點。

第五，繼發(fā)性免疫缺陷。2例HIV感染后AE的病例提示可能存在較為少見的腦脊液逃逸綜合征導致單純皰疹病毒在中樞不斷復制引起炎性反應，在HIV感染的第四階段，由于抗反轉錄病毒藥物的應用使免疫功能部分恢復，產(chǎn)生B細胞的激活可能增加了自身抗體的產(chǎn)生率。同時一項關于自身抗體的綜合分析顯示，HIV感染患者血清中自身抗體的總體頻率更高。為此，有研究提出HIV感染可能造成了NMDAR的免疫反應失調，從而產(chǎn)生具有的AE。

HSE后發(fā)生AE的平均時間約為（48±18）d。臨床表現(xiàn)為“雙相病程”，病毒感染時多有發(fā)熱、頭痛、腹瀉等前驅癥狀，后出現(xiàn)輕微的意識和人格改變，部分可出現(xiàn)精神行為異常，經(jīng)抗病毒治療后患者癥狀逐漸減輕，但2個月內(nèi)患者再次出現(xiàn)急性或亞急性腦病、精神行為改變、自主神經(jīng)功能失調、癲癇發(fā)作和運動障礙等。部分患者因自身免疫性腦炎的癥狀出現(xiàn)較早而很難與原發(fā)病HSE鑒別。青少年和成人的臨床癥狀相似，但兒童與之不同，常發(fā)展為舞蹈樣運動障礙，而合并運動障礙的患者若抗NMDAR抗體陰性則患者多具有與多巴胺-2受體的胞外區(qū)結合的自身抗體，隨后可能出現(xiàn)行為改變（易怒、躁動和精神錯亂）、癲癇發(fā)作、語言、睡眠和自主神經(jīng)功能障礙，可能導致中樞通氣不足，需要加強護理。

4.1 腦脊液檢查

腰椎穿刺多數(shù)壓力正常、少數(shù)升高，腦脊液白細胞數(shù)輕度升高或正常，細胞學呈淋巴細胞性炎性改變，但通常又比病毒感染的反應輕微，蛋白輕度升高，寡克隆區(qū)帶可呈陽性。自身免疫性腦炎相關抗體檢測多提示相關抗體陽性。

4.2 影像學檢查

HSE典型的MRI表現(xiàn)為不對稱的顳葉內(nèi)側壞死，同時可累及扣帶回和島葉、丘腦及基底節(jié)。而在一些兒童患者中，可能會出現(xiàn)累及額葉、枕葉或頂葉等更廣泛區(qū)域的異常。而在繼發(fā)自身免疫性腦炎患者中，大約60%腦部MRI正常，其余患者表現(xiàn)為非特異性改變，包括大腦皮質或后顱窩的皮層下皮質變化、短暫的腦膜強化或炎性脫髓鞘改變。與HSE時期的MRI相比，癥狀復發(fā)期間的MRI未見更明顯的強化對比（圖1），但與未發(fā)生AE的患者相比，AE患者的囊性壞死更為多見。

4.3 其他檢查

腦電圖：呈彌漫性或者多灶性慢波，偶可見顳葉起源的癲癇放電。重癥抗NMDAR腦炎可見特異性δ刷。

病原學檢查：自身免疫性腦炎的診斷均需排除其他診斷，尤其感染性病因，腦脊液二代測序可有效提高診斷效率。

腫瘤學檢測：自身免疫性腦炎往往會合并腫瘤，為排除腫瘤導致的AE，應進行腫瘤篩查。

HSE患者出現(xiàn)癥狀的復發(fā)或行為-精神改變，伴或不伴有舞蹈或異常運動，都應考慮是否有病毒復發(fā)或免疫介導的發(fā)生（表1）。HSE后的NMDAR腦炎早期可單純產(chǎn)生抗NMDAR而無任何臨床癥狀且易被誤診為病毒性腦炎的復發(fā)，故存在診斷延遲，延遲時間為28-90d。與大多數(shù)發(fā)熱起病的感染性腦炎患者相比，AE更常出現(xiàn)頭痛或流感樣癥狀等前驅表現(xiàn)，病程中出現(xiàn)發(fā)熱癥狀者僅占50%。隨后兒童通常表現(xiàn)為癲癇、行為改變、運動障礙或意識水平下降，而青少年和成年人更容易出現(xiàn)行為、精神、認知變化。對于HSE未完全恢復或復發(fā)的患者，建議立即進行腦脊液檢查，并篩查自身免疫性腦炎和副腫瘤相關的抗體譜。對于自身抗體陽性患者可診斷為病毒性腦炎繼發(fā)的自身免疫性腦炎，而自身抗體陰性者應進行HSV-PCR排除病毒性腦炎的復發(fā)，并結合實驗室檢查及影像學鑒別，如是否出現(xiàn)腦脊液細胞數(shù)增多（白細胞計數(shù)超過5個/mm3）或寡克隆蛋白（＋），MRI有無發(fā)現(xiàn)新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病灶或炎性脫髓鞘改變。在合理排除其他疾病的情況下可診斷為HSV感染繼發(fā)的自身免疫性腦炎。

鑒別診斷通常包括其他病毒性腦炎、副腫瘤綜合征、急性播散性腦脊髓膜炎、代謝性中毒性腦病、橋本腦病、克雅?。–reutzfeldt-Jacob disease，CJD）、原發(fā)性精神障礙或抗精神病藥物惡性綜合征等。

HSE后腦炎的治療方法包括免疫治療、癲癇發(fā)作和精神癥狀的對癥治療以及支持治療。對于病原學檢測陽性的患者可能是由于自身免疫反應過程中嗜神經(jīng)病毒重新激活，這時應同時合并抗病毒治療。

6.1 免疫治療

如果病原學檢測是陰性的，應開始一些經(jīng)驗性免疫治療，如類固醇、靜脈注射免疫球蛋白、免疫吸附療法或血漿置換等一線治療。如果經(jīng)過一線免疫治療后病情仍未得到改善，則需根據(jù)癥狀反應和抗體結果考慮二線免疫治療，如利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或二者合用。患者腦脊液中鞘內(nèi)合成抗體效價如果持續(xù)較高，病情改善有限或緩慢，或經(jīng)治療后存在復發(fā)風險，可考慮使用硫唑嘌呤或麥考酚酸酯等進行長程免疫抑制治療。值得注意的是，部分嬰兒在免疫治療后癥狀緩解不明顯，如彌漫性皮質萎縮，并導致明顯的發(fā)育延遲，這提示抗體可能在突觸發(fā)育和可塑性方面發(fā)揮了不良作用，因此早期規(guī)范的免疫治療是神經(jīng)功能恢復的關鍵。

6.2 對癥治療

AE相關性癲癇對一般的抗癲癇藥物不敏感，可考慮使用苯二氮卓類藥物、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯等廣譜抗癲癇藥物進行治療。并可通過靜脈滴注地西泮或肌注咪達唑侖終止癲癇持續(xù)狀態(tài)。精神癥狀則可酌情選用奧氮平、氯硝西泮、氟哌啶醇等藥物。

6.3 抗病毒治療

部分HSE后自身免疫性腦炎在機體免疫反應過程中存在嗜神經(jīng)病毒的重新激活，這部分患者則需要合并抗病毒治療。目前普遍應用于臨床的藥物包括阿昔洛韋、更昔洛韋、鱗甲酸鈉等，但抗病毒治療與免疫治療之間是否存在藥物相互作用關系還有待探究。

HSV感染后發(fā)生的自身免疫性腦炎發(fā)病率較高，其非特異性的臨床表現(xiàn)給早期診斷和治療帶來挑戰(zhàn)，本文綜述了HSV感染后繼發(fā)的自身免疫性腦炎的發(fā)展歷史、可能的致病機制、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及治療。但由于免疫反應過程的復雜性，其發(fā)病機制仍未有定論，未來研究HSE繼發(fā)的自身免疫性腦炎的發(fā)病機制及多中心的前瞻性臨床隊列研究將對及時正確診斷和有效治療提供重要指導意義。

首都醫(yī)科大學學報  2021年6月第42卷第3期

作者：遲博聞 王佳偉（首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）