慢性腎臟病患者的降膽固醇治療：安全有效嗎？（一）

慢性腎臟病患者的降膽固醇治療：安全有效嗎？（二）

慢性腎臟病患者的降膽固醇治療：安全有效嗎？（三）

所有的降脂方法都是等效的嗎？

現(xiàn)有數(shù)據(jù)有力地表明，他汀和/或依折麥布降脂治療的心血管獲益與LDL-C的降低程度直接相關(guān)。這一結(jié)果支持具有風(fēng)險的個體應(yīng)用適合藥物的最高安全劑量。

關(guān)于所有降脂藥物是否相同，CKD應(yīng)選擇何種他汀類藥物劑量的問題。對比高強度和低強度他汀試驗的亞組分析表明，CKD患者應(yīng)用大劑量他汀的獲益與腎功能正常者相同，報告的不良反應(yīng)率無差異。

最近報道的研究引發(fā)了腎臟病患者應(yīng)用不同藥物等價性的問題。兩個并行研究（PLANET I和PLANET II）的綜合數(shù)據(jù)分別在伴有蛋白尿的糖尿?。愋?和類型2）患者和非糖尿病CKD患者中進行了分析，受試者每日隨機接受阿托伐他汀80mg、瑞舒伐他汀10mg或瑞舒伐他汀40mg治療，主要評估目標(biāo)是對蛋白尿的影響。12個月的研究結(jié)束時，阿托伐他汀治療的參與者不僅蛋白尿水平較低，且腎功能下降程度明顯減少。是否是阿托伐他汀具有保護作用而瑞舒伐他汀具有不良影響呢？這尚不能確定，但它確實表明這些藥物對于腎病患者至少是安全的（例如辛伐他汀-依折麥布，也許是阿托伐他汀），CKD患者可能首選這類藥物。

有前途的新型降膽固醇藥物

隨著對于動脈粥樣硬化過程生物學(xué)和分子機制的理解，以及與脂蛋白代謝的結(jié)合，許多治療血脂異常的新型藥物出現(xiàn)了。

一項三期臨床試驗比較前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑alirocumab每周2次皮下注射與安慰劑（n = 2341），受試者有心血管高風(fēng)險（有或無治療），其中包括中度CKD患者（即eGFR＞30 ml/min/1.73m2和＜60ml/min/1.73m2）。與安慰劑相比，alirocumab可顯著降低LDL-C達(dá)62%，并且這種作用在78周治療期間持續(xù)存在。alirocumab治療組報告了一些不良反應(yīng)增加（注射部位反應(yīng)、肌肉痛、眼科事件和神經(jīng)損傷，包括失憶癥、記憶障礙和意識模糊狀態(tài)）。事后分析提供了心血管事件發(fā)生率降低的證據(jù)。

另一項大型長期研究（n= 4465）表明，每月皮下evolocumab注射+標(biāo)準(zhǔn)治療與單用標(biāo)準(zhǔn)治療相比顯示出類似效果，LDL降低（平均61%）和心血管事件發(fā)生率較低（HR：0.47，95 %CI：0.28-0.78，P = 0.003）。

然而，迄今為止這些研究均未公布腎功能分層的亞組分析數(shù)據(jù)。晚期CKD血清PCSK9水平較低，但保持與LDL-C呈正相關(guān)，這可能是重要的，提示PCSK9抑制劑可能具有降低晚期CKD患者LDL的作用。

未來前景

最近的證據(jù)證實，CKD患者具有較大的殘留心血管風(fēng)險。降脂藥物治療只能中等降低動脈粥樣硬化事件，而未被證明可以改變死亡率。因此，這些藥物可以聯(lián)合他汀使用，如貝特類藥物（使用時小心橫紋肌溶解和可逆性GFR下降的風(fēng)險增加），或者比他汀更有效的藥物，如（PCSK9）抑制劑、膽甾醇酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，如anacetrapib、evacetrapib、apoA-I模擬肽，可以提高HDL水平和/或提高HDL功能，從而起到改變這一人群固有心血管高風(fēng)險的潛在作用。由于人們普遍認(rèn)為，一旦GFR＜60ml/min應(yīng)謹(jǐn)慎采用大劑量或高強度治療，機會留給新型和更安全藥物的對照試驗，特別是對于蛋白尿患者和ESKD患者。

總 結(jié)

目前的證據(jù)提供了有說服力的數(shù)據(jù)，對于腎功能范圍較廣的CKD患者，他汀治療降低了主要心血管事件風(fēng)險，而對于持續(xù)接受透析治療的患者具有一定的不確定性。雖然腎功能顯著影響他汀的相對心血管保護作用，但CKD各個階段的絕對風(fēng)險都有望獲得明顯降低，很可能包括接受腎臟替代治療者。這些數(shù)據(jù)以及不同他汀對腎功能不同作用的一些證據(jù)表明，那些被證明有益的藥物應(yīng)常規(guī)應(yīng)用于CKD患者。處理ESKD人群大量的心血管事件迫切需要額外的保護策略，新型降脂方法為這一高危人群帶來了希望。精心設(shè)計的研究采用新方法和/或?qū)ｉT針對蛋白尿和晚期腎功能衰竭的患者，以填補目前證據(jù)基礎(chǔ)的空白。