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這篇文章，作者是想通過(guò)分析NCBI GEO數(shù)據(jù)庫(kù)、Array Express數(shù)據(jù)庫(kù)和Stanley Medical Research Institute Online Genomics數(shù)據(jù)庫(kù)里與抑郁癥研究有關(guān)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)新的與抑郁癥相關(guān)的調(diào)節(jié)基因，并整合已有的GWAS、DNA 甲基化和miRNA表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。是一種常見(jiàn)的精神疾病。單詞縮寫為Major Depressive Disorder，簡(jiǎn)稱為：MDD。主要表現(xiàn)為情緒低落，興趣減低、悲觀、思維遲緩、缺乏主動(dòng)性、飲食和睡眠差等等。擔(dān)心自己患有各種疾病，感到全身多處不適，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為。目前，世界范圍內(nèi)抑郁癥的發(fā)病率在11.2%，正在不斷危害著人們的生產(chǎn)和生活。 
近些年來(lái)，研究人員通過(guò)開(kāi)展許多全基因組水平表達(dá)研究（Genome-wide expression studies, GWES）繪制抑郁癥的表達(dá)譜。 這些研究基于一定數(shù)量的抑郁癥患者和健康對(duì)照樣本，并利用商業(yè)基因芯片平臺(tái)對(duì)大量編碼基因進(jìn)行差異表達(dá)分析。利用這些發(fā)現(xiàn)的結(jié)果，可以進(jìn)行miRNA、GO、KEGG等功能分類的富集分析，有利于發(fā)現(xiàn)抑郁癥相關(guān)的生物信號(hào)通路及發(fā)病分子機(jī)制?？紤]到Meta-analysis可以整合不同的數(shù)據(jù)集增大樣本量，有利于發(fā)現(xiàn)更加可靠地結(jié)果。本文就基于抑郁癥已有的GWES數(shù)據(jù)進(jìn)行comprehensive meta-analysis。
作者從三大表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)： NCBI GEO數(shù)據(jù)庫(kù)、Array Express數(shù)據(jù)庫(kù)和Stanley Medical Research Institute Online Genomics數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索基于case-control設(shè)計(jì)并含有原始數(shù)據(jù)的研究。另外，利用關(guān)鍵詞檢索（major depression 和 major depressive disorder）在PubMed和Google Scholar中檢索可能存在的數(shù)據(jù)。還人工地查詢了所有合格研究的參考文獻(xiàn)以便找到其它未被PubMed或Google Scholar數(shù)據(jù)庫(kù)索引的研究。收集到的數(shù)據(jù)集如下圖所示：6個(gè)數(shù)據(jù)集來(lái)自于Blood（Blo, 血液樣本），2個(gè)數(shù)據(jù)集來(lái)自于Amygdala (Amy，杏仁體:大腦中的兩個(gè)區(qū)域之一，與記憶、情緒及嗅覺(jué)有關(guān))，2個(gè)數(shù)據(jù)集來(lái)自于Cerebellum (Cer, 小腦)，5個(gè)數(shù)據(jù)集來(lái)自于Anterior cingulate cortex (ACC, 前扣帶皮層)，9個(gè)數(shù)據(jù)集來(lái)自于Prefrontal cortex (PFC, 前額皮質(zhì))。
基于Affymetric平臺(tái)的原始數(shù)據(jù)（.CEL.files），利用R的affy包處理和標(biāo)準(zhǔn)化?；谄渌脚_(tái)，如Illumina或Agilent平臺(tái)，直接下載處理夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行后續(xù)分析。注釋文件從NCBI GEO數(shù)據(jù)庫(kù)下載。
本文基于random-effects model和rank-aggregation method的NetworkAnalyst在線軟件進(jìn)行全基因組表達(dá)水平的meta-analysis。FDR <>
利用DAVID和Babelomics在線分析軟件對(duì)發(fā)現(xiàn)的差異表達(dá)基因進(jìn)行功能性富集分析。富集的類別包括：Gene Ontology、KEGG、Chromosomal Location、miRNA Targets、Transcription Factor Binding Sites (TFBS)。
來(lái)自于Amygdala和Prefrontal cortex數(shù)據(jù)集的差異表達(dá)基因，作者從Human Interactome Project數(shù)據(jù)中找到已有的PPI數(shù)據(jù)。Cytoscape軟件用于PPI網(wǎng)絡(luò)的可視化。Babelomics 5中的SNOW工具用于PPI網(wǎng)絡(luò)的富集分析。
其它基因組或者轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集的驗(yàn)證 1. List of top SNPs were extracted from a mega-analysis of GWAS for MDD. 2. A GWAS for response to treatment with selective serotonin reuptake inhibitors. 3. A meta-analysis of GWAS for neuroticism. 4. A GWES for response to two antidepressants in a murine model. 5. Top protein-coding genes were extracted from genome-wide epigenetic analysis of MDD in brain and blood. 6. Top miRNAs were retrieved from a systematic study of miRNA expression in MDD. 7. A list of known druggable genes.
通過(guò)分析，作者在不同組織區(qū)域中找到了一些差異表達(dá)的基因，Blood：25個(gè)，Amy：793個(gè)，Cer：231個(gè)，ACC：668個(gè)，PFC：252個(gè)。
基于不同區(qū)域的富集分析也找到了顯著富集的功能分類：GO, signaling pathway和topographic parameters。
GWAS、DNA methylation和miRNA expression研究也有一致性證據(jù)發(fā)現(xiàn)。如一些差異表達(dá)基因富集在腦部表達(dá)的miRNA的靶基因上，而在之前的研究中已有證據(jù)顯示這些miRNA與MDD有關(guān)。
這是關(guān)于MDD研究中最大的一個(gè)GWES。通過(guò)不同組學(xué)證據(jù)的整合，給我們提供了一個(gè)全面的概觀了解導(dǎo)致MDD發(fā)生的潛在神經(jīng)信號(hào)紊亂機(jī)制。同時(shí)，提供一些與MDD有關(guān)的差異基因可用于后續(xù)的研究。
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