重度抑郁癥（MDD）是一種復(fù)雜且常見的神經(jīng)精神疾病，全球估計(jì)有4.4%的人患有抑郁癥。因?yàn)楹苋菀讖?fù)發(fā)，所以有些患者會(huì)長期受到MDD的折磨，最終導(dǎo)致自殘甚至自殺等行為。

已有的家系研究表明大約有40%的MDD易感性來自于遺傳效應(yīng)[1]。但是對(duì)由遺傳揭示的MDD發(fā)病機(jī)制的研究還不夠透徹，缺乏深入分析以及大隊(duì)列數(shù)據(jù)支持。

近日，美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Joel Gelernter和加州大學(xué)圣地亞哥分校公共衛(wèi)生學(xué)院的Murray B. Stein領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)在《自然-神經(jīng)科學(xué)》發(fā)表重要研究成果。

他們利用多個(gè)人群隊(duì)列超過120萬參與者的MDD數(shù)據(jù)做了GWAS以及薈萃分析，并且通過對(duì)GWAS信號(hào)的精細(xì)定位結(jié)合轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)了17個(gè)致病基因。

在組織特異性轉(zhuǎn)錄組共定位分析中，發(fā)現(xiàn)下丘腦和伏隔核中存在特異表達(dá)的風(fēng)險(xiǎn)基因。這是迄今為止隊(duì)列規(guī)模最大的MDD遺傳分析。

論文截圖

科學(xué)家們在20年前通過對(duì)家系研究就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MDD有家族性發(fā)病傾向，但是在2013年一項(xiàng)由精神病基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（PGC）發(fā)起的研究并沒有發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)遺傳變異位點(diǎn)[2]，后續(xù)CHARGE進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析也同樣沒有任何結(jié)果[3]。

于是大家推測MDD像其他的常見疾病/性狀一樣（例如身高）受許多具有小作用力的基因控制。而之前的研究由于樣本量不足并且關(guān)注的抑郁癥表型太廣泛，達(dá)不到檢驗(yàn)這些小作用力變異所需的統(tǒng)計(jì)效力（Statistical Power）。

因此直到2018年再次由PGC發(fā)起的綜合利用了PGC、UK Biobank、FinnGen以及23andMe的隊(duì)列數(shù)據(jù)的一項(xiàng)研究，才發(fā)現(xiàn)了一些MDD的遺傳關(guān)聯(lián)結(jié)果[4]。

本研究在前面研究的基礎(chǔ)上納入了一個(gè)更有價(jià)值的隊(duì)列——美國的百萬退伍軍人計(jì)劃（Million Veteran Program，MVP）。一般軍人經(jīng)歷過戰(zhàn)爭（特別是美國）后容易出現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD），而各種精神疾病之間本身存在著聯(lián)系。據(jù)悉，MVP中有11%的退伍軍人患有抑郁癥。

研究人員選擇了一個(gè)遺傳度最高的表型——根據(jù)國際疾病分類（ICD）定義的MDD在MVP隊(duì)列中分種族（白人和黑人）做了GWAS，同時(shí)也結(jié)合PGC、UKB、FinnGen和23andMe的隊(duì)列做了薈萃分析。初步結(jié)果顯示在歐裔美國人中有GWAS顯著信號(hào)，但在非裔美國人中沒有。于是進(jìn)行了跨種族分析，一共發(fā)現(xiàn)了233個(gè)獨(dú)立關(guān)聯(lián)的SNP。

接著，研究人員在其他數(shù)據(jù)中進(jìn)行了初步結(jié)果的重現(xiàn)，最終只有81個(gè)SNP達(dá)到了全基因組顯著關(guān)聯(lián)。

為了證明MDD受到多個(gè)基因控制，研究人員利用工具LDSC計(jì)算MDD與MDD相關(guān)癥狀以及其他情感障礙疾病的遺傳關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)這些疾病/表型之間有著高度共享的遺傳結(jié)構(gòu)。這表明導(dǎo)致MDD的研究在很長一段時(shí)間里沒有GWAS發(fā)現(xiàn)的原因是MDD的多基因性，而不是研究設(shè)計(jì)中的混淆因素（confounder）。

各個(gè)隊(duì)列之間以及MVP隊(duì)列內(nèi)的抑郁癥和抑郁癥相關(guān)癥狀的遺傳關(guān)聯(lián)（顏色深淺代表關(guān)聯(lián)強(qiáng)度）

有了上述結(jié)論后，研究人員開始結(jié)合轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)對(duì)GWAS信號(hào)進(jìn)行解釋。他們整合了來自GTEx的所有腦區(qū)（與神經(jīng)相關(guān)自然需要腦區(qū)數(shù)據(jù)），以及全血的組織特異性eQTL信號(hào)和MDD的GWAS的信號(hào)，對(duì)各個(gè)組織中有共定位信號(hào)的基因進(jìn)行排序。最終一共有153個(gè)基因表現(xiàn)出顯著關(guān)聯(lián)，這直接證明MDD相關(guān)的基因很多。

各個(gè)組織的共定位基因排序（從左到右關(guān)聯(lián)性逐漸變?nèi)?，顏色代表基因在該組織的表達(dá)值）

但到這里只是初步的共定位分析，研究人員接著對(duì)GWAS信號(hào)做了精細(xì)定位（fine-mapping），以此排除因?yàn)檫B鎖不平衡而出現(xiàn)關(guān)聯(lián)的假信號(hào)位點(diǎn)。

然后對(duì)這些篩選后的GWAS信號(hào)利用CADD分?jǐn)?shù)（代表著變異的致病性）進(jìn)行注釋，并選取了CADD>10的SNP。將距離這些SNP最近的基因與跨組織的轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)分析的信號(hào)基因交叉，一共發(fā)現(xiàn)了17個(gè)潛在的致病基因。

而對(duì)這些基因做進(jìn)一步的分組織共定位分析，則只發(fā)現(xiàn)5個(gè)強(qiáng)關(guān)聯(lián)基因-組織對(duì)：CCDC71-杏仁核、FADS1-小腦半球、SPPL3-額皮質(zhì)、TRAF3-下丘腦、LAMB2-全血。

前面所做的共定位分析，都是在腦組織以及全血中尋找關(guān)聯(lián)基因，那么在全基因組水平其他的組織是不是也有可能出現(xiàn)較多關(guān)聯(lián)基因呢？

研究人員利用MAGMA對(duì)MDD的GWAS信號(hào)不區(qū)分組織在全基因水平上進(jìn)行了注釋，共發(fā)現(xiàn)了426個(gè)顯著關(guān)聯(lián)基因。

然后利用GTEx中組織特異的基因表達(dá)譜，對(duì)這426個(gè)基因做了組織表達(dá)富集分析，發(fā)現(xiàn)只在所有的腦區(qū)組織以及垂體中有顯著富集，這表明MDD應(yīng)該主要是受到腦區(qū)以及垂體特異表達(dá)基因的控制。

后續(xù)的基因本體論分析進(jìn)一步支持了這個(gè)觀點(diǎn)——發(fā)現(xiàn)與這些基因最相關(guān)的生物學(xué)過程是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育以及突觸的形成。

MDD相關(guān)基因在腦區(qū)以及垂體出現(xiàn)表達(dá)富集

最后，研究通過分析闡述了MDD的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、冒險(xiǎn)行為以及可成癮藥物使用。

總的來說，本研究通過綜合多個(gè)大規(guī)模的隊(duì)列，做了迄今為止樣本量最大的MDD的GWAS以及薈萃分析，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)以前未被發(fā)現(xiàn)的基因，并且根據(jù)功能分析，其中一些基因值得做進(jìn)一步的研究以揭示其在MDD的致病過程中的作用。

同時(shí)，根據(jù)MDD與其他相關(guān)表型的遺傳關(guān)聯(lián)性，進(jìn)一步證明了MDD受多個(gè)基因控制。此外，與轉(zhuǎn)錄組結(jié)合的分析結(jié)果表明了腦組織是MDD最相關(guān)的組織。最后該研究指出了MDD的風(fēng)險(xiǎn)因素。

參考文獻(xiàn)：

[1] Sullivan PF, Neale MC, Kendler KS. Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis. Am J Psychiatry. 2000;157(10):1552-1562. doi:10.1176/appi.ajp.157.10.1552

[2] Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric GWAS Consortium, Ripke S, Wray NR, et al. A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2013;18(4):497-511. doi:10.1038/mp.2012.21

[3] Hek K, Demirkan A, Lahti J, et al. A genome-wide association study of depressive symptoms. Biol Psychiatry. 2013;73(7):667-678. doi:10.1016/j.biopsych.2012.09.033

[4] Wray NR, Ripke S, Mattheisen M, et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. Nat Genet. 2018;50(5):668-681. doi:10.1038/s41588-018-0090-3

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