外科手術(shù)依然是早中期（I-IIIA）非小細胞肺癌（NSCLC）治療的主要手段，其單純外科手術(shù)的長期生存仍不能令人滿意，即使I期NSCLC患者5年生存率也只有73%，而IIIA期則降為24%。約50%的根治性手術(shù)患者在術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移。目前，對于NSCLC患者術(shù)后輔助化療已經(jīng)達成共識，但術(shù)前新輔助化療的地位仍在探討之中。術(shù)前新輔助治療目的為抑制腫瘤原發(fā)病灶，殺滅可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)中腫瘤生長因子的釋放。術(shù)后輔助治療的原理為根治術(shù)后的NSCLC患者可能存在微小轉(zhuǎn)移灶進而出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的風險，術(shù)后治療的目的就是消滅這些微小轉(zhuǎn)移灶。首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院胸外科支修益

1、 術(shù)前新輔助治療

 術(shù)前新輔助化療始于20世紀90年代。1994年Rosell在新英格蘭醫(yī)學雜志上發(fā)表了用絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺和順鉑的聯(lián)合化療對IIIa期NSCLC患者進行3個周期的術(shù)前新輔助化療。研究組在術(shù)前新輔助化療后接受手術(shù)，術(shù)后再完成局部放療。而對照組僅進行手術(shù)和術(shù)后放療，結(jié)果顯示術(shù)前化療患者的DFS和OS均較對照組有明顯改善。Roth等人發(fā)現(xiàn)IIIa期NSCLC患者術(shù)前完成3周期環(huán)磷酰胺、足葉乙甙和順鉑化療，接受手術(shù)與單純手術(shù)的患者相比，具有生存優(yōu)勢，但優(yōu)勢只集中在化療后可以手術(shù)的NSCLC患者。

 隨后又發(fā)表多個相應的臨床研究。2010年Pisters報告了迄今為止最大規(guī)模的一項有關術(shù)前化療的SWOG S9900研究。這也是人們一直關注的由SWOG牽頭,ACOSOG、ECOG、NCCTG、NCIC和RTOG等多家協(xié)作組織共同參加的研究。該研究的入組對象為ⅠB~ⅢA(T3N0-1非N2)病人,原預計入組600例,但因輔助化療已有陽性結(jié)果，再用單獨手術(shù)做對照不符合倫理學原則，因此盡管尚未達到入組例數(shù)，該研究也于2004年7月提前結(jié)束入組,共納入354例病人,其中術(shù)前化療組180例,單獨手術(shù)組174例,最后確定為335例。術(shù)前化療方案為紫杉醇聯(lián)合卡鉑，共3個周期。手術(shù)至少為肺葉 縱隔淋巴結(jié)采樣術(shù)。結(jié)果顯示,77%的病人完成術(shù)前3個周期的化療,其影像學有效率為40%,化療組治療相關死亡3例,手術(shù)后30天死亡在化療組6例,單手術(shù)組4例。雖然是提前終止研究,但S9900研究仍然是早期NSCLC術(shù)前化療的最大規(guī)模的隨機對照研究,它充分肯定了術(shù)前化療這一方法的可操作性,無復發(fā)生存率和總生存率也顯示出有利于術(shù)前化療的趨向。術(shù)前化療的研究還有Scagliotti 牽頭的Ⅲ期臨床試驗，該研究比較了術(shù)前3周期吉西他濱/順鉑化療 手術(shù)與單獨手術(shù)的療效,原計劃入組700例,因被認為不符合倫理學而提前終止。2000年9月-2004年12月,來自歐洲44個中心共267例病人被隨機分入單獨手術(shù)組(141例)和術(shù)前化療組(126例)。結(jié)果顯示Ib/IIa期無PFS和OS生存優(yōu)勢，而IIb/IIIa期有PFS和OS生存優(yōu)勢。

 2006年Sarah Burdett等在JTO發(fā)表了薈萃分析，研究顯示術(shù)前新輔助化療可以將5年生存率由14%提到20%，但未能回答哪一期別的患者可以從治療中獲益，也未能回答哪種治療方案更為有效。2010年Enriqutel Felip等人發(fā)表了NATCH的研究結(jié)果，不管術(shù)前使用紫杉醇 卡鉑，還是術(shù)后使用紫杉醇 卡鉑，還是單純手術(shù)，三組患者的DFS無顯著性差異，文章分析未出現(xiàn)差異的主要原因為I期患者的比例太高（70%）。此外，還有正在進行的部分研究涉及特羅凱或貝伐單抗的術(shù)前新輔助靶向治療。

 總體來講，NSCLC術(shù)前新輔助治療的結(jié)果仍不一致，可能與研究中分期較早的患者比例太高有關（占50%-70%），目前尚未回答究竟哪些患者更需要術(shù)前新輔助化療，與術(shù)后輔助治療相比，術(shù)前治療到底是否有相同的臨床意義，哪種治療方案更好，如何評估靶向藥物用于新輔助治療的地位。雖然間接的比較顯示術(shù)前和術(shù)后可能相似，但還需要大樣本的研究。

2、 術(shù)后輔助治療

1）輔助化療

NSCLC術(shù)后輔助化療曾有爭議。1995年的一篇薈萃分析對之前20年內(nèi)的52個隨機對照研究（9387例）進行了總結(jié)，認為術(shù)后輔助化療對于大多數(shù)患者的生存期沒有明顯影響，也無助于防止腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移。但其中對8項隨機對照研究的1394例NSCLC患者進行了術(shù)后含鉑方案化療與單獨手術(shù)在長期生存率上的比較，雖然結(jié)果沒有統(tǒng)計學意義（P=0.08），但2年和5年的絕對生存率分別提高了2%和5%。這個結(jié)果初步確定了含鉑方案在NSCLC術(shù)后輔助化療的地位，同時也提示術(shù)后含鉑方案輔助化療可能有效。直到2002年底，幾乎所有學會組織公布的肺癌臨床指南都清楚地寫道：完全性切除術(shù)后的NSCLC，除臨床研究外，輔助化療不應列為常規(guī)。隨著多個新的NSCLC化療藥物的問世，國際上再次掀起了對NSCLC術(shù)后輔助化療的研究熱潮，進行了許多大規(guī)模的臨床隨機對照，有更多權(quán)威的研究對早期可手術(shù)完全切除的NSCLC術(shù)后輔助化療有了新的結(jié)果。

國際肺癌輔助化療試驗（IALT）報道根治術(shù)后患者接受順鉑為基礎的聯(lián)合化療比未接受化療者的5年絕對總生存率提高4.1%。同樣的，ANITA和JBR.10試驗也報道了接受輔助化療患者的5年絕對生存率得到提高。

CALGB9633試驗是一項針對IB期根治術(shù)后NSCLC患者進行的隨機對照研究，研究組接受紫杉醇 卡鉑4周期輔助化療，對照組術(shù)后未接受化療。3年生存分析顯示化療組患者的生存率明顯高于對照組(80% 比 73%; P=0.02)，但隨著觀察時間的延長（中位隨訪時間為74個月），輔助化療延長OS 的作用逐漸消失。這一結(jié)果與ANITA、IALT和JBR-10研究中IB期患者未受益的結(jié)果一致。2006年ASCO大會上公布了隨訪5年CALGB9633研究是一個陰性結(jié)果這個結(jié)果公布之后，2007 NCCN 指南中IB期、手術(shù)切緣陰性的患者進行輔助化療成為2B 類共識。但CALGB9633研究的亞組分析，腫瘤直徑大于4cm 的這一部分患者還是能從術(shù)后輔助化療中獲益的。

基于以上的5個大規(guī)模的臨床隨機對照研究進行的LACE 薈萃分析，以及2010年NSCLC薈萃分析協(xié)作組的最新數(shù)據(jù)，得出術(shù)后輔助化療使NSCLC患者5年生存率絕對獲益為4%。所以NSCLC術(shù)后輔助化療目前基本上是持肯定態(tài)度，以鉑類為基礎的化療能給根治術(shù)患者帶來生存獲益，尤其是II期與III期患者，對于IA期患者普遍不主張輔助化療，而IB期患者，術(shù)后輔助化療的地位目前尚存在爭議，而基于CALGB9633研究的亞組分析支持，對于4cm以上的IB期患者臨床上通常采用輔助化療。

在各項輔助化療研究中，患者因各種毒性問題提前終止治療或減少藥物劑量可能對長期生存結(jié)果造成影響。完成所有預計化療周期的患者比例通常不超過75%，只有CALGB試驗，86%的患者完成了4個周期的化療。而完成既定藥量的患者數(shù)量就更少了，如CALGB試驗也只有57%的患者完成。所以目前迫切需要新的方法以取得更好的療效和更高的安全性。結(jié)合新的檢測和治療方法以及使用新的藥物如分子靶向藥物是這一領域當前和未來的研究熱點。

2）輔助分子靶向治療

多項前瞻性隨機對照III期研究表明，EGFR突變的晚期NSCLC，小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）一線治療的有效率、PFS均顯著優(yōu)于鉑類為基礎的化療。因此有理由假設，對于術(shù)后體內(nèi)可能存在微轉(zhuǎn)移的患者應該能得益于TKI輔助治療，而且與化療相比，TKI毒性輕微，也適用于IA期患者。

2010年ASCO會議上Goss等人報告了Ib-IIIa期NSCLC患者常規(guī)輔助化療后再隨機分組，一組吉非替尼一組安慰劑治療的III期研究結(jié)果。入組的530例中僅有76例EGFR突變，40例為安慰劑組，36例為吉非替尼組，對總體人群而言，吉非替尼于安慰劑組相比，無論OS還是無復發(fā)生存吉非替尼均處于劣勢。即使EGFR敏感突變的患者，吉非替尼組也較安慰劑組差，中位生存期分別為3.7個月和5.1個月（HR為1.58, P=0.16），因此該研究提前終止。

2011年Janjigian等回顧性分析了167例單中心I-III期肺腺癌患者，均接受手術(shù)完整切除，所有患者EGFR外顯子19（56%）和21（44%）突變。I期占70%，56例（33%）接受厄羅替尼或吉非替尼輔助治療。TKIs中位治療時間為20個月。多因素分析發(fā)現(xiàn)，TKIs 2年RFS為89%，而111例對照組為72%（P=0.06）；2年OS為96%和90%（P=0.296）。作者認為該回顧性試驗存在若干缺陷，如輔助TKIs主要是根據(jù)患者或醫(yī)生的意向應用；接受TKIs的患者70%為I期，2年RFS太短，難以反應出真實情況；采用的是安慰劑對照，而非標準輔助化療方案，TKI在治療完成后應用不能明確回答輔助靶向治療是否優(yōu)于化療。但該研究還是首次提示了對EGFR突變的肺腺癌患者，輔助TKIs治療對RFS有一定影響（HR為0.53，95% CI：0.28-1.03，P=0.06）。

EGFR突變是TKIs治療獲益的必要前提，有研究顯示EGFR突變患者同時也可能是鉑類為基礎化療的獲益人群。Tsao等報道了術(shù)后接受輔助化療的NSCLC患者，EGFR基因突變狀態(tài)與拷貝數(shù)的預后及預測價值。單純術(shù)后的211例患者中有27例EGFR突變，突變患者的OS和RFS優(yōu)于野生型患者，盡管未達到統(tǒng)計學差異，HR分別為0.68（95% CI：0.34-1.36，P=0.28）和0.83（95% CI：0.44-1.56，P=0.56）。EGFR野生型和突變型均可從鉑類藥物為基礎的輔助化療中獲益，但突變型獲益更大。因此對于EGFR敏感突變者，在缺乏TKIs與輔助化療直接嚴格隨機比較的情況下，以EGFR-TKI代替術(shù)后輔助化療的理由不充分。

3、結(jié)語

    總體而言，一系列大規(guī)模隨機對照III期臨床研究以及薈萃分析肯定了NSCLC術(shù)后含鉑兩藥方案輔助化療的意義，但其價值受到分期的影響。術(shù)前新輔助治療的地位仍處于研究階段。Ia期和腫瘤直徑<4cm的Ib期患者目前尚不支持術(shù)后常規(guī)輔助化療的應用。TKIs盡管在EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者中獲得巨大的成功，一線治療效果遠遠超過常規(guī)的細胞毒化療，但是是否在術(shù)后輔助治療中會帶給NSCLC患者獲益仍需要進一步臨床研究。同時EGFR-TKI輔助治療的時間、劑量、不良反應等也是需要高度關注的問題。在現(xiàn)有證據(jù)條件下，無論EGFR狀態(tài)如何，輔助化療仍是NSCLC患者首選。