表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）多線治療中的王者地位自然無(wú)需多言，其應(yīng)用將此類肺癌患者的生存周期一再提高。

對(duì)于早期NSCLC，手術(shù)是其主要治療手段，但術(shù)后腫瘤有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能，為了減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者生存期，術(shù)后輔助治療已成為外科根治性治療的重要組成部分。經(jīng)過(guò)多年的探索，輔助化療成為NSCLC患者術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療，患者總生存獲益提高約5%，獲益相對(duì)有限，同時(shí)，還要承受化療的副作用。是否有獲益更多、耐受性更好的輔助治療方案來(lái)取代術(shù)后輔助化療方案，是醫(yī)患雙方一直關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。

近日，在2020年ASCO年會(huì)上，報(bào)道了兩項(xiàng)研究的更新結(jié)果顯示，易瑞沙（ADJUVANT研究）和泰瑞沙（ADAURA研究）作為輔助治療手段為早期手術(shù)的EGFR突變患者帶來(lái)了顯著的生存獲益。

ADJUVANT研究是一項(xiàng)探索易瑞沙在可完全性手術(shù)切除的II-IIIA（N1-N2）期EGFR突變的 NSCLC患者術(shù)后輔助治療的III期臨床研究，研究共納入222例符合要求的患者。一組患者接受易瑞沙輔助靶向治療24個(gè)月或直到發(fā)生疾病進(jìn)展或不可接受的毒性，另一組接受3周一次的輔助化療方案共4個(gè)周期。該研究的主要研究終點(diǎn)為無(wú)病生存期（DFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）等。

早在2017年ASCO會(huì)議上，研究者就公布了ADJUVANT研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)DFS—對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性肺癌術(shù)后患者，使用易瑞沙作為輔助治療可顯著延長(zhǎng)疾病復(fù)發(fā)時(shí)間約10個(gè)月。時(shí)隔三年，我們獲得了最新的總生存期（OS）等結(jié)果。

目前，納入該研究的患者中位隨訪時(shí)間已達(dá)80個(gè)月。輔助易瑞沙組與輔助化療組的中位OS分別為75.5個(gè)月vs 62.8個(gè)月，延長(zhǎng)了近13個(gè)月，但并未獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組的5年OS率分別為53.2％和51.2％。

進(jìn)一步對(duì)亞組數(shù)據(jù)分析可知，年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)OS結(jié)果沒(méi)有影響，但性別因素存在一定差異，原因還需更進(jìn)一步討論，但輔助易瑞沙組對(duì)各亞組均有改善OS的趨勢(shì)。

研究者分析更新了DFS的結(jié)果，最新的輔助易瑞沙和輔助化療組的中位DFS分別是30.8月和19.8月，3年DFS 為39.6% 和32.5%，5年DFS為22.6% 和23.2%。

除了接受易瑞沙靶向治療和化療，入組的患者在疾病進(jìn)展后的治療情況如何呢？靶向易瑞沙組68.5%的患者接受了后續(xù)治療，其中36.8%的患者再次進(jìn)行靶向治療并從中獲益，化療組61.3%的患者接受了后續(xù)治療，其中51.5%的患者轉(zhuǎn)為接受EGFR-TKIs治療。

對(duì)兩組后續(xù)治療情況進(jìn)行分析，可以看到輔助易瑞沙組后續(xù)接受EGFR-TKIs治療的ORR達(dá)到46.4%，輔助化療組后續(xù)接受EGFR-TKIs治療的ORR達(dá)到22.9%，其中兩組中接替使用泰瑞沙治療的ORR最高，分別達(dá)到55.6%和33.3%。

雖然ADJUVANT研究并未將輔助靶向治療的DFS生存優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為OS優(yōu)勢(shì)，但值得注意的是，既往數(shù)據(jù)顯示接受輔助化療的患者中位OS僅為48~50個(gè)月，與輔助治療的歷史相比，75.5個(gè)月的超長(zhǎng)OS已經(jīng)是很好的生存期結(jié)果了。

而且在后續(xù)的分析中，可以看到該研究接受后續(xù)治療的患者生存期優(yōu)于不接受后續(xù)治療的患者，接受后續(xù)靶向治療的生存期優(yōu)于接受后續(xù)其他治療的人群，接受后續(xù)泰瑞沙靶向治療的生存期優(yōu)于接受后續(xù)其他靶向藥物治療的人群。由此可見，易瑞沙輔助靶向治療確實(shí)應(yīng)該考慮成為該類患者的優(yōu)選策略。

既然提到泰瑞沙在ADJUVANT研究疾病進(jìn)展后治療效果不錯(cuò)，如果泰瑞沙作為輔助靶向治療初始用藥是否效果更加優(yōu)異呢？讓我們一起來(lái)看ADAURA研究數(shù)據(jù)。

在近日舉行的2020年ASCO年會(huì)上，阿斯利康公司公布了泰瑞沙作用于接受完整腫瘤切除和手術(shù)輔助化療（如果患者接受了輔助化療）的IB-IIIA 期EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的療效與安全性的數(shù)據(jù)（更多詳細(xì)內(nèi)容可以查閱：疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低83%，泰瑞沙進(jìn)軍肺癌輔助治療）。

該研究共納入了682例符合要求的患者，輔助泰瑞沙組患者口服泰瑞沙持續(xù)3年或直到發(fā)生疾病進(jìn)展或不可接受的毒性，輔助化療組接受4個(gè)周期的輔助化療。此次研究的主要終點(diǎn)是DFS，次要終點(diǎn)為IB期、II期和IIIA期患者的DFS及OS等指標(biāo)，預(yù)計(jì)OS數(shù)據(jù)將于2022年公布。

DFS結(jié)果顯示：II和IIIA期患者手術(shù)之后使用泰瑞沙作為輔助治療減少了83%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)，IB到IIIA期患者手術(shù)之后使用泰瑞沙作為輔助治療可以降低79%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

在24個(gè)月時(shí)，輔助泰瑞沙組有89%的患者處于無(wú)疾病生存狀態(tài)，對(duì)比下，輔助化療組僅有53%。

亞組分析表明，奧希替尼輔助治療可以為不同亞組患者帶來(lái)顯著DFS獲益，這其中包括性別，年齡，吸煙狀況，種族，疾病階段和EGFR突變類型。安全性與已知的奧希替尼安全性一致。

目前NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案是以含鉑化療，從多項(xiàng)薈萃分析中看到，輔助化療可以使該類患者獲益，但相對(duì)有限，僅能將患者總生存獲益提高僅約5%，而且，我們還應(yīng)關(guān)注到化療的副作用、患者的不耐受情況和給藥途徑等方面給患者帶來(lái)的影響。

輔助化療是靜脈用藥，它的不良反應(yīng)主要為血液系統(tǒng)毒性、消化系統(tǒng)毒性，常常導(dǎo)致惡心、嘔吐等副作用的發(fā)生，相比之下EGFR-TKI為口服用藥，其不良反應(yīng)相對(duì)較輕，主要表現(xiàn)為皮疹，靶向治療使用更加方便，且兩類患者的生存質(zhì)量相差較大，輔助化療患者也更易出現(xiàn)不耐受的情況。

目前，輔助靶向治療仍在探索當(dāng)中，ADJUVANT研究和ADAURA研究的數(shù)據(jù)公布，顯示出了EGFR-TKI輔助靶向治療對(duì)EGFR突變患者有著顯著的DFS獲益，ADAURA研究能否將DFS獲益轉(zhuǎn)化為最關(guān)鍵的OS獲益，我們后續(xù)將持續(xù)關(guān)注，相信未來(lái)會(huì)有更多驚喜等著我們。

參考文獻(xiàn)：