氟西汀(Fluoxetine)是第一個(gè)上市的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)類抗抑郁藥，其藥物形態(tài)為鹽酸氟西汀(Fluoxetine hydrochloride)，商品名為“百優(yōu)解” (Prozac)。自上世紀(jì)70年代禮來(lái)公司研究開(kāi)發(fā)出氟西汀以來(lái)，其創(chuàng)造了諸多輝煌，堪稱一代傳奇，開(kāi)辟了抑郁癥藥物治療的新篇章。雖2001年后市場(chǎng)有所下滑，但目前仍是抗抑郁治療常用藥物之一。

發(fā)現(xiàn)歷程

第一代抑郁癥治療藥物為三環(huán)類(Tricyclic antidepressants，TCAs)抗抑郁劑，均抑制突觸間隙中5-HT和去甲腎上腺素(NA)的再攝取，以增加突觸間隙中單胺遞質(zhì)的濃度?？茖W(xué)家認(rèn)為5-HT再攝取是提升抑郁治療藥效的主要因素。但該類藥物具有較為明顯的毒副作用。禮來(lái)科學(xué)家在尋找毒性較小單胺遞質(zhì)再攝取抑制劑過(guò)程中，見(jiàn)證了第二代抗抑郁劑選擇性5-HT再吸收抑制劑的誕生。

1970年，禮來(lái)藥物化學(xué)家Bryan Molloy和藥理學(xué)家Robert Rathburn合作開(kāi)發(fā)能夠克服TCAs類心臟毒性和抗膽堿能作用的抗抑郁藥物。苯海拉明(Diphenhydramine)是抗組胺藥物，可治療鼻塞和過(guò)敏。Molloy經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)苯海拉明和其它的一些抗組胺類藥物能夠增強(qiáng)NA并抑制其它單胺類再攝取。Molloy對(duì)苯海拉明進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造及優(yōu)化，經(jīng)過(guò)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)N-甲基乙基胺是發(fā)揮藥理作用必不可少的藥效團(tuán)，故研究團(tuán)隊(duì)保持苯海拉明側(cè)鏈不變，將苯海拉明的N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺結(jié)構(gòu)演變?yōu)楸窖趸桨纺负耍O(shè)計(jì)合成了一系列3-苯氧苯丙氨基化合物。藥理測(cè)試發(fā)現(xiàn)化合物L(fēng)Y94939(又稱Nisoxetine)具有與TCAs類抗抑郁藥物相同活性，即逆轉(zhuǎn)利血平誘導(dǎo)的小鼠體溫降低。體外靶點(diǎn)活性顯示，LY94939是一個(gè)徹頭徹尾的NA再攝取抑制劑，對(duì)5-HT和DA均無(wú)活性。

1971年，Molloy結(jié)識(shí)了另一位導(dǎo)致氟西汀誕生的重要人物——David T. Wong。受Arvid Carlsson發(fā)現(xiàn)TCAs類抗抑郁藥物Desipramine，Imipramine和Clomipramine在腦切片中5-HT再攝取活性能夠增強(qiáng)藥物活性啟發(fā)，Wong認(rèn)為結(jié)構(gòu)上微弱的變化，有可能使得3-苯氧苯丙氨基系列化合物具有選擇性5-HT再攝取活性。于是，在Wong的建議下，又設(shè)計(jì)合成了五十多個(gè)化合物，并對(duì)之前3-苯氧苯丙氨基類化合物重新進(jìn)行了體外5-HT、NA、DA再攝取抑制活性測(cè)試。一年后，禮來(lái)科學(xué)家總結(jié)出了3-苯氧苯丙氨基系列化合物構(gòu)效關(guān)系，在這一系列化合物中，發(fā)現(xiàn)氟西汀體外5-HT再攝取活性最強(qiáng)。與LY94939和Desipramine不同，氟西汀在利血平誘導(dǎo)的小鼠體溫降低中沒(méi)有顯示出活性。

由上表構(gòu)效關(guān)系可以看出，3-苯氧苯丙氨基化合物中2個(gè)苯環(huán)均無(wú)取代時(shí)，其對(duì)5-HT和NA的再攝取抑制活性(Ki)分別為102nM和200nM。驚奇的發(fā)現(xiàn)，在苯氧基對(duì)位引入三氟甲基(此化合物即氟西汀)后，對(duì)5-HT再攝取抑制活性提高了6倍(Ki=17nM)，同時(shí)NA再攝取抑制活性降低了10倍以上(Ki=2703nM)。在苯氧基鄰位和間位引入取代基后，5-HT再攝取抑制活性降低；在對(duì)位引入F、Cl、CH3、OCH3等取代基后，5-HT活性也有相應(yīng)下降；在這一系列研究中還發(fā)現(xiàn)，苯氧基鄰位取代能夠增強(qiáng)NA再攝取活性，如Nisoxetine、Tomoxetine。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，氟西汀對(duì)其它神經(jīng)遞質(zhì)靶點(diǎn)結(jié)合力較弱，具有較強(qiáng)靶點(diǎn)選擇性。

大鼠腦內(nèi)微透析技術(shù)同樣顯示了氟西汀體外5-HT再攝取抑制后，腦內(nèi)不同區(qū)域5-HT含量增加，進(jìn)一步驗(yàn)證了此類藥物的作用機(jī)制。動(dòng)物體內(nèi)行為學(xué)研究，確正了氟西汀的抗抑郁活性。

上市及市場(chǎng)情況

在氟西汀發(fā)現(xiàn)14年后，即1986年比利時(shí)首先批準(zhǔn)其上市用于抑郁癥的治療，1987年底獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，商品名Prozac，隨后又在英國(guó)、法國(guó)等許多西方國(guó)家上市，目前已在全球銷售。1995年4月禮來(lái)公司生產(chǎn)的氟西汀首次批準(zhǔn)進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，商品名百憂解(后更名為百優(yōu)解)，劑型為片劑和膠囊，規(guī)格為20mg。國(guó)內(nèi)常州四藥氟西汀獲得首批，目前國(guó)內(nèi)已有十余家藥企獲的生產(chǎn)批文。

由于氟西汀是第一個(gè)上市的5-HT再攝取抑制劑類抗抑郁藥物，和以往的TCAs類抗抑郁劑具有不同的結(jié)構(gòu)和藥理機(jī)制。它療效確切，副反應(yīng)輕，上市后即受到青睞，銷售額逐年大幅增長(zhǎng)。1988年全球銷售額就突破1億美元，1989年增到3.5億美元，成為當(dāng)年全球30個(gè)銷售額領(lǐng)先的藥物之一。1992年突破10億美元大關(guān)，成為第一個(gè)年銷售額突破10億美元大關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。1999年達(dá)到26.13億美元，為全球第6暢銷藥品。2001年專利到期后，專利藥市場(chǎng)銷售額下降明顯，但氟西汀的總處方量未受影響，而由于非專利藥的處方量份額較大，其價(jià)格較商標(biāo)名藥又低很多，所以造成了總銷售額的下降。隨著氟西汀的成功，不少大型制藥公司紛紛加入5-HT再攝取抑制劑開(kāi)發(fā)的行列。短短幾年，帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛、西酞普蘭等一系列SSRIs類抗抑郁藥紛紛涌入市場(chǎng)。目前SSRIs的“六朵金花”：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭仍是抑郁癥治療常用藥物。

為了應(yīng)對(duì)氟西汀專利到期帶來(lái)的沖擊，禮來(lái)一直在尋找能替代它的品種，于是度洛西汀(Duloxetine)應(yīng)運(yùn)而生。度洛西汀是一種新穎的抗抑郁藥，能選擇性抑制5-HT和NA再攝取，2004年8月首次在美國(guó)上市，之后銷售額一路突飛猛進(jìn)，很快即成為“重磅炸彈”級(jí)產(chǎn)品，創(chuàng)造了繼氟西汀之后抗抑郁藥銷售市場(chǎng)的另一個(gè)傳奇。

小結(jié)

氟西汀作為第一個(gè)上市5-HT再攝取抑制劑類抗抑郁藥物，其影響力無(wú)論是市場(chǎng)規(guī)模，亦或?qū)τ谡麄€(gè)抑郁癥藥物研發(fā)促進(jìn)，都具有劃時(shí)代意義。正是由于氟西汀的發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)了SSRIs的“六朵金花”的誕生，以及后來(lái)的文拉法辛、度洛西汀的問(wèn)世，氟西汀堪稱一代傳奇。

參考資料：

(1) DT Wong，F(xiàn)P Bymaster，EA Engleman.Prozac(fluoxetine，Lilly 110140)，the first selective serotonin uptake inhibitor and an antidepressant drug: twenty years since its first publication.Life Sci. 1995，57，411-441；

(2) DT Wong，JS Horng，F(xiàn)P Bymaster，et al.A selective inhibitor of serotonin uptake: Lilly 110140，3- (p-trifluoromethylphenoxy) -N-methyl-3-phenylpropylamine. Life Sci. 1974，15，471-479；

(3) DT Wong，F(xiàn)P Bymaster，JS Horng，et al. A newselective inhibitor for uptake of serotonin into synaptosomes of rat brain:3- (p-trifluoromethylphenoxy). N-methyl-3-phenylpropylamine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975，193，804-811；

(4)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)。