并咪唑-2-哌嗪雜環(huán)類化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途 【專利摘要】本發(fā)明苯并咪唑-2-哌嗪雜環(huán)類化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途，涉及三氟甲基嘧啶化合物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體的，本發(fā)明涉及一種式（33）所示的新的氰基嘧啶化合物、其制備方法及含有該化合物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑的用途。。 【專利說明】苯并咪唑-2-脈嗪雜環(huán)類化合物、其藥物組合物及其制備 方法和用途 [0001] 本申請為2013年6月17日提交的申請?zhí)枮?01310240069. 7,發(fā)明名稱為"苯并 咪唑-2-哌嗪類化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途"的分案申請。  【技術(shù)領(lǐng)域】 [0002] 本發(fā)明涉及苯并咪唑-2-哌嗪雜環(huán)類化合物、其制備方法以及含有該化合物的藥 物組合物、以及其作為治療劑和作為聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)抑制劑的用途。  【背景技術(shù)】 [0003] 化療藥物和電離輻射治療是治療癌癥的兩種常用方法。這兩種治療方法均會誘發(fā) DNA單鏈和/或雙鏈斷裂進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，目標(biāo)腫瘤細(xì)胞由于染色體損傷從而死亡。 作為響應(yīng)DNA損傷信號的一個重要結(jié)果是細(xì)胞周期調(diào)控位點信號被激活，其目的在于保護(hù) 細(xì)胞在DNA損傷的情況下不進(jìn)行有絲分裂從而避免細(xì)胞損傷。在大多數(shù)情況下，腫瘤細(xì)胞 在表現(xiàn)出細(xì)胞周期調(diào)控位點信號缺損的同時具有很高的增值率。因此可以推斷，腫瘤細(xì)胞 中存在特定的DNA修復(fù)機制，可以快速響應(yīng)并修復(fù)與增殖調(diào)節(jié)相關(guān)的染色體損傷，從而使 其自身幸免于一些治療藥物的細(xì)胞毒性作用并保持繼續(xù)存活。 [0004] 在臨床應(yīng)用中，化療藥物的有效濃度或治療輻射強度可以對抗這些DNA修復(fù)機 制，保證對目標(biāo)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。然而，腫瘤細(xì)胞通過增強其DNA損傷修復(fù)機制能夠?qū)?治療產(chǎn)生耐受作用，使之從致命的DNA損傷中存活下來。為了克服產(chǎn)生的耐受性，通常需要 增加治療藥物的劑量或提高輻射強度，這一做法將對病灶附近的正常組織產(chǎn)生不利影響， 從而使治療過程伴有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，進(jìn)而加大了治療風(fēng)險。同時，不斷增加的耐受性將會 降低治療效果，因此可以推斷，通過對DNA損傷信號修復(fù)機制的調(diào)節(jié)，能夠以腫瘤細(xì)胞特異 性的方式實現(xiàn)對DNA損傷藥劑的細(xì)胞毒性的提高。 [0005] 以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性為特征的PARPs (Poly (ADP-ribose) polymerases),構(gòu)成了 18種細(xì)胞核酶核細(xì)胞質(zhì)酶的超家族。這種聚腺苷二磷酸-核糖基化 作用可以調(diào)節(jié)目的蛋白的催化活性和蛋白質(zhì)間相互作用，并且對許多基本生物過程進(jìn)行調(diào) 控，包括DNA修復(fù)，細(xì)胞死亡，基因組穩(wěn)定性也與之相關(guān)。 [0006] PARP-ι活性約占總的細(xì)胞PARP活性的80%，它和與其最相近的PARP-2共同成為 PARP家族中具備修復(fù)DNA損傷能力的成員。作為DNA損傷的感應(yīng)器和信號蛋白，PARP-1可 以快速檢測并直接結(jié)合至DNA損傷位點，之后誘導(dǎo)聚集DNA修復(fù)所需的多種蛋白，進(jìn)而使 DNA損傷得以修復(fù)。當(dāng)細(xì)胞中的PARP-1缺乏時，PARP-2可以替代PARP-1實現(xiàn)DNA損傷的 修復(fù)。研究表明，與正常細(xì)胞相比，PARPs蛋白在實體瘤中的表達(dá)普遍增強。此外，對于DNA 修復(fù)相關(guān)基因缺失(如BRCA-1或BRCA-2)的腫瘤(如乳腺腫瘤和卵巢癌)，表現(xiàn)出對PARP-1 抑制劑的極端敏感，這表明PARP抑制劑作為單劑在治療這種被成為三陰性乳腺癌方面的 潛在用途。同時，由于DNA損傷修復(fù)機制是腫瘤細(xì)胞應(yīng)對化療藥物和電離輻射治療產(chǎn)生耐 受作用的主要機制，因此PARP-1被認(rèn)為是探索新的癌癥治療方法的一個有效靶點。 [0007] 早期開發(fā)設(shè)計的PARP抑制劑是以作為PARP催化底物的NAD的煙酰胺作為模板， 開發(fā)其類似物。這些抑制劑作為NAD的競爭性抑制劑，與NAD競爭PARP的催化位點，進(jìn)而 阻止聚（ADP-核糖）鏈的合成。沒有聚（ADP-核糖基化）修飾下的PARP無法從DNA損傷位 點解離下來，將導(dǎo)致其他參與修復(fù)的蛋白質(zhì)無法進(jìn)入損傷位點，進(jìn)而不能執(zhí)行修復(fù)過程。因 此，在細(xì)胞毒性藥物或輻射的作用下，PARP抑制劑的存在使DNA受損的腫瘤細(xì)胞最終死亡。 [0008] 此外，作為PARP催化底物而被消耗的NAD，是細(xì)胞合成ATP過程中必不可少的因 此。在高PARP活性水平下，細(xì)胞內(nèi)的NAD水平會顯著下降，進(jìn)而影響胞內(nèi)的ATP水平。由于 胞內(nèi)的ATP含量不足，細(xì)胞無法實現(xiàn)ATP依賴的程序化死亡過程，只能轉(zhuǎn)向壞死這一特殊凋 亡過程。在壞死的過程中，大量的炎癥因子會被釋放出來，從而對其他器官和組織產(chǎn)生毒性 作用。因此，PARP抑制劑也可以用于治療與這一機制有關(guān)的多種疾病，包括神經(jīng)退行性疾病 (如老年癡呆癥，亨廷頓舞蹈癥，帕金森病)，糖尿病，缺血或缺血再灌注過程中的并發(fā)疾病， 如心肌梗死和急性腎衰竭,循環(huán)系統(tǒng)疾病，如感染性休克,及炎癥性疾病，如慢性風(fēng)濕病等。   【發(fā)明內(nèi)容】  [0009] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種新的苯并咪唑-2-哌嗪雜環(huán)類化合物及其衍生 物，以及它們的互變異構(gòu)體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝 產(chǎn)物前體或前藥。 [0010] 本發(fā)明的目的之二在于提供以所述苯并咪唑-2-哌嗪雜環(huán)類化合物作為活性成 分的藥物組合物。 [0011] 本發(fā)明的目的之三在于提供上述苯并咪唑-2-哌嗪雜環(huán)類化合物的制備方法。 [0012] 本發(fā)明的目的之四在于提供上述苯并咪唑-2-哌嗪雜環(huán)類化合物在藥物中的應(yīng) 用。 [0013] 作為本發(fā)明第一方面的苯并咪唑-2-哌嗪雜環(huán)類化合物，其為通式（I)所示的化 合物： [0014]  【權(quán)利要求】 1. 式（33)所示的化合物： 2. 如權(quán)利要求1所述的氰基嘧啶化合物，其特征在于，所述式（33)化合物以藥學(xué)上可 接受的鹽的形式存在。 3. 如權(quán)利要求2所述的氰基嘧啶類化合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽為式 (33)化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲 苯磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸鹽。 4. 權(quán)利要求1所述式（33)所示的化合物的制備方法，其反應(yīng)式如下： 具體步驟如下： 步驟1):5-氟-2-胺基苯甲酸與三氟乙酸酐反應(yīng)，得到三氟乙?；Ｗo(hù)的5-氟-2-胺 基苯甲酸（II); 步驟2):三氟乙?；Ｗo(hù)的5-氟-2胺基苯甲酸（II)與發(fā)煙硝酸反應(yīng)，得到三氟乙酰 基保護(hù)的5-氟-2-胺基-3硝基苯甲酸(III); 步驟3):三氟乙?；Ｗo(hù)的5-氟-2-胺基-3硝基苯甲酸(ΠΙ)與氯化亞砜在甲醇中反 應(yīng)，得到5-氟-2-胺基-3硝基苯甲酸甲酯(IV); 步驟4):5-氟-2-胺基-3硝基苯甲酸甲酯(IV)使用鈀碳催化氫化，得到5-氟-2, 3-二 胺基苯甲酸甲酯（V); 步驟5):5-氟-2,3-二胺基苯甲酸甲酯（V)與羰基二咪唑環(huán)合反應(yīng)，得到5-氟-2-氧 代-2, 3-二氫-1氫-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(VI); 步驟6) :5_氟-2-氧代-2, 3-二氫-1氫-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(VI)與三氯氧磷進(jìn) 行氯化反應(yīng)，得到5-氟-2-氯-1氫-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(W); 步驟7) :5_氟-2-氯-1氫-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(W)與哌嗪進(jìn)行親核取代反應(yīng)， 得到5-氟-2-(哌嗪-1-基）-1氫-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(VDI); 步驟8) :5_氟-2-(哌嗪-1-基）-1氫-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(W)在氨甲醇溶液中 發(fā)生酯基的胺解反應(yīng)，得到5-氟-2-(哌嗪-1-基）-1氫-苯并咪唑-4-甲酰胺(IX); 步驟9) :5_氟-2-(哌嗪-1-基）-1氫-苯并咪唑-4-甲酰胺(IX)與5-氯-2-氰基 嘧啶發(fā)生芳香親核取代反應(yīng)，得到式（33)所示的化合物。 5. 權(quán)利要求1或2或3所述式（33)化合物在制備治療因 PARP活性抑制而改善的疾病 藥物中的應(yīng)用。 6. 如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述因 PARP活性抑制而改善的疾病為血管 疾病、膿毒性休克、缺血損傷、神經(jīng)毒性、出血性休克、炎性疾病或多發(fā)性硬化癥。 7. 權(quán)利要求2或3所述式（33)化合物的可藥用的鹽在制備治療因 PARP活性抑制而改 善的疾病藥物中的應(yīng)用。 8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，所述因 PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒性 休克、缺血損傷、神經(jīng)毒性、出血性休克、炎性疾病或多發(fā)性硬化癥。 9. 權(quán)利要求1或2或3所述式（33)化合物在制備用于腫瘤治療的輔助藥物中的應(yīng)用。 10. 權(quán)利要求1或2或3所述式（33)化合物在制備缺乏同源重組（HR)依賴性的DNA 雙鏈斷裂（DSB)修復(fù)的個體化癌癥治療的藥物中的應(yīng)用。 11. 如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為含有一種或多種通過HR修復(fù)DNA的 DSB的能力相對于正常細(xì)胞而減低或喪失的癌細(xì)胞的癌癥。 12. 如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為具有BRCA-I或BRCA-2缺陷、突變表型 的癌癥。 13. 如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。 【文檔編號】A61P7/08GK104230897SQ201310728778 【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月17日 【發(fā)明者】樊興, 秦繼紅 申請人:上海匯倫生命科技有限公司。