Clopidogrel loading dose versus maintenance dose to treat patients with acute ischaemic stroke in China (CLASS-China): results from a prospective double-blind randomised clinical trial

Zhao Ying, Yang Wanyong, Tan Zefeng, Wang Wenmin, Xiao Weimin, Zeng Jinsheng, Anding Xu

DOI: 10.1136/svn-2017-000072 Published 21 June 2017

【作者&解讀專家簡介】

徐安定 教授

徐安定，德國醫(yī)學博士，二級教授、主任醫(yī)師、博士生導師，現(xiàn)任暨南大學附屬第一醫(yī)院院長、腦血管病中心主任、暨南大學臨床神經(jīng)科學研究所所長。中國卒中學會第一屆理事會副會長，中華預防醫(yī)學會卒中預防與控制專業(yè)委員會第二屆副主任委員，國家衛(wèi)計委腦卒中防治工程委員會常委，國家衛(wèi)計委腦卒中醫(yī)療質(zhì)量控制專家組專家，教育部臨床醫(yī)學教育指導委員會委員，中國卒中學會腦血流與代謝分會副主任委員，中國卒中中心聯(lián)盟培訓委員會副主任委員，世界卒中組織（WSO）會員，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組委員，中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)病學分會委員，中國卒中學會腦血流與代謝分會副主任委員，廣東省卒中學會第一屆理事會會長，廣東省醫(yī)院協(xié)會副會長，廣東省醫(yī)師協(xié)會副會長，廣東省醫(yī)學會常務(wù)理事，廣東省醫(yī)學會神經(jīng)病學分會副主任委員，廣東省醫(yī)師學會神經(jīng)病學分會顧問（前任副主任委員），Stroke & Vascular Neurology副主編及多家核心期刊雜志編委。

從事臨床醫(yī)教研工作34年，專長于神經(jīng)內(nèi)科疾病，特別是腦血管病的急救和防治。近十年負責國家自然科學基金及其他省部級各類基金等項目30余項，基金總額1000余萬元。主編、副主編、參編專著6部，參編本科教材2部。發(fā)表論文140余篇，其中SCI論文42篇；多個全國、國際會議學術(shù)委員及應(yīng)邀學術(shù)講座專家。參與中國腦血管病指南、系列專家共識的制定，并主持3部專家共識/指南寫作。中國缺血性卒中病因?qū)W分型主要作者和CHANCE研究作者之一。牽頭進行國內(nèi)多中心急性腦梗死溶栓流程再造研究；國際上率先開展負荷劑量氯吡格雷治療急性腦梗死的多中心研究；國內(nèi)首次驗證STAF評分對篩查腦梗死合并房顫的效價；首次系統(tǒng)研究中國腦卒中患者他汀治療的合適劑量。歷獲廣東省衛(wèi)生系統(tǒng)先進個人、廣東省醫(yī)學會先進個人、國家衛(wèi)計委腦卒中防治工程突出貢獻專家等。

【中文解讀】

一、研究背景

有資料顯示，小卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack, TIA）后7d內(nèi)的復發(fā)率可高達近10%，而急性腦梗死后進展性卒中（Stroke in Progression，SIP）的發(fā)生率可高達30%，甚至更高。早期復發(fā)或SIP是影響病人預后的重要因素。因此，有效地降低起病7d內(nèi)卒中復發(fā)或SIP，可以改善病人的預后，具有重要的臨床意義。

作為ADP受體拮抗劑的氯吡格雷，在心腦血管高危人群的二級預防中具有較阿司匹林更好的有效性和安全性。氯吡格雷治療急性冠脈綜合征已經(jīng)得到大量循證醫(yī)學證據(jù)支持，雖然氯吡格雷治療急性腦梗死尚缺乏充分的循證醫(yī)學證據(jù)，但在理論上氯吡格雷應(yīng)具有較阿司匹林更好的效果。2007年美國卒中協(xié)會成人腦梗死早期干預指南將開展氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床研究作為III級推薦。然而氯吡格雷藥代動力學研究表明，常規(guī)劑量（75mg.d-1）需要7d才能達到對血小板的最大抑制作用，而負荷劑量（首劑300mg，之后75mg.d-1）在3h內(nèi)即可達到對血小板的最大抑制作用。基于這一現(xiàn)象，眾多心臟研究將負荷劑量氯吡格雷應(yīng)用于臨床，證實其良好的安全性和有效性。

急性腦梗死后7d內(nèi)存在較高的復發(fā)或SIP，而氯吡格雷需要負荷劑量才能在短時間內(nèi)迅速起效，因此治療急性腦梗死使用氯吡格雷應(yīng)采取負荷劑量，但迄今為止尚缺乏相應(yīng)的臨床研究證據(jù)。

本研究希望通過在南中國地區(qū)組織前瞻性、多中心、平行、雙盲隨機對照臨床研究，評價負荷劑量氯吡格雷治療非心源性急性缺血性卒中的有效性和安全性。

二、研究方法

CLASS-China研究是在南中國大陸發(fā)起的一項隨機、雙盲、對照的前瞻性臨床試驗。納入急性非心源性缺血性卒中患者。發(fā)病時間在48小時內(nèi)，溶栓患者被排除在外?；颊弑环譃樨摵蓜┝拷M和常規(guī)劑量組。主要終點事件是卒中復發(fā)率或SIP。危及生命的出血被定義為主要安全事件。統(tǒng)計方法采用意向治療分析方法。

三、研究結(jié)果

從2008年2月28日至2010年3月，16家研究中心共納入303例患者，有6例患者因缺失基本數(shù)據(jù)而被刪除。兩組在人口學資料和基線數(shù)據(jù)之間無統(tǒng)計學差異。所有的終點事件發(fā)生率是15.5%，兩組無統(tǒng)計學差異（負荷劑量組16.1% [24/149]，常規(guī)劑量組14.9% [22/148]，P=0.782）。90天死亡或依賴率在負荷劑量組為19.6%，稍低于常規(guī)劑量組23.4% （P=0.444）。負荷劑量組有2例致命性出血（1.3%），常規(guī)劑量組有4例致命性出血（2.7%），P=0.674。兩組在不良事件和嚴重不良事件上無統(tǒng)計學差異。

四、研究結(jié)論

與常規(guī)劑量氯吡格雷相比，本研究未能顯示負荷劑量氯吡格雷減少急性非心源性缺血性卒中患者的卒中復發(fā)率或SIP。

五、展望

我們前期研究的預試驗結(jié)果提示本研究所需要的樣本量為600例，因藥物過期等因素最終只納入了297例患者，這可能是導致我們研究結(jié)果為陰性的一個重要因素。但我們的結(jié)果顯示對比常規(guī)劑量氯吡格雷，負荷劑量氯吡格雷有減少患者死亡或依賴率以及出血事件的趨勢，這尚需要更大的樣本量去證實。

感謝暨南大學附屬第一醫(yī)院徐安定教授團隊對SVN中文解讀工作的學術(shù)支持！

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