專題筆談·心血管疾病抗凝抗栓

血栓與出血

袁晉青,張佳慧

國家心血管病中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院,

北京 100037

中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2015，35（1）：18-23

關(guān)鍵詞: 抗栓治療; 血栓; 出血

Keywords: antithrombotic therapy;thrombosis; bleeding

血小板活化和聚集在冠狀動(dòng)脈斑塊破裂、血栓形成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在過去的 20 年中, 冠心病患者病死率的降低得益于推廣應(yīng)用聯(lián)合抗血小板藥物、抗凝治療和急性冠脈綜合征 (ACS) 患者的有創(chuàng)危險(xiǎn)分層。雖然這些治療策略將缺血事件的發(fā)生率降至最低, 但也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)和輸血需求。最新分析和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示: 出血性并發(fā)癥、輸血和 ACS 患者不良結(jié)果之間存在獨(dú)立關(guān)聯(lián)性。因此, 既能減少缺血事件, 又能使出血風(fēng)險(xiǎn)和輸血需要降至最低的處理策略, 將改善 ACS 患者的預(yù)后。臨床試驗(yàn)表明, 降低出血性并發(fā)癥的抗栓治療, 對(duì)近期和長期生存率均有改善。本文重點(diǎn)討論血栓與出血問題。

易損斑塊破裂、血小板黏附激活導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成, 是急性冠脈綜合征 (ACS) 重要的病理生理基礎(chǔ), 血小板是凝血系統(tǒng)激活和血栓形成的前提和核心, 沒有血小板就沒有血栓的形成。鑒于血小板在 ACS 發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用, 抗血小板藥物已成為 ACS 治療的基石。

1.1 常用的抗血小板藥物及作用特點(diǎn)

1.1.1 阿司匹林 不可逆地使乙?；h(huán)氧化酶-1 (COX-1) 失活, 降低血小板釋放血栓素 A2 (thromboxane A2, TXA2) 與前列腺素的水平, 抑制血小板聚集; 此外可能還有其他作用機(jī)制,例如抗炎作用?？诜?30~ 40 min 血藥濃度達(dá)高峰, 60 min 即可抑制血小板功能; 停藥后 3~ 4 d 血小板聚集功能部分恢復(fù)。阿司匹林是目前最經(jīng)濟(jì)、應(yīng)用最廣泛的抗血小板制劑, 抗血小板作用相對(duì)較弱, 同時(shí)存在胃腸道副反應(yīng), 尤其在大劑量使用時(shí)。常用劑量 75~ 100 mg/d。 阿司匹林禁忌證包括活動(dòng)性出血、活動(dòng)性消化道潰瘍、未控制的嚴(yán)重高血壓等^[1-2]。

1.1.2 氯吡格雷 噻吩并吡啶類衍生物, 自身活化后與血小板表面 P2Y12 受體不可逆結(jié)合, 通過阻斷二磷酸腺苷 (adenosine diphosphate, ADP) 抑制血小板聚集。口服維持量 (75 mg/d) 需要 3~ 5 d 達(dá)到作用高峰;負(fù)荷量 300 mg 為 6 h 起效, 600 mg 為 2 h; 停藥后 7 d 血小板功能恢復(fù)。常規(guī)用藥首劑負(fù)荷量 300 mg, 維持量 75 mg/d?？寡“遄饔脙?yōu)于阿司匹林, 可與阿司匹林聯(lián)合用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征 (acute coronarysyndrome, ACS) 及冠心病介入治療患者。

氯吡格雷作用特點(diǎn): (1) 抗栓療效明確: 多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究均證實(shí), 氯吡格雷能使 ACS 和 PCI 術(shù)后患者在抗缺血方面明確獲益。因此, 2011 年 ACCF/AHA 的 PCI 與 NSTEMI 指南、 2011 年 ESC UA 與 NSTEMI 指南、 2012 年中國 PCI 和 NSTE-ACS 指南均將 ACS 與 PCI 患者服用氯吡格雷作為 Ⅰ 類推薦。目前 ACS 及 PCI 圍術(shù)期抗血小板治療國內(nèi)仍以氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林作為首選。 (2) 高劑量氯吡格雷臨床獲益顯著: 能更高效地抑制血小板, 同時(shí)更好地改善終點(diǎn)事件。 CURRENT-OASIS 7 研究顯示, 氯吡格雷雙倍劑量 (負(fù)荷量 600 mg, 第 2~7 天 150 mg/d, 隨后維持量 75 mg/d) 相比標(biāo)準(zhǔn)劑量 (負(fù)荷量 300 mg, 維持量 75 mg/d), 能使 PCI 患者隨訪 30 d 時(shí)一級(jí)終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn) (死亡、心肌梗死、卒中) 顯著降低 14%, 降低冠脈造影確診的支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)高達(dá) 46%; 但與此同時(shí), 大出血風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加^[3]。因此, 最新指南對(duì)氯吡格雷劑量有所更新: 2012 年中國 PCI 指南顯示: 擇期 PCI 者術(shù)前 6 h 給予氯吡格雷 300 mg 負(fù)荷劑量或術(shù)前 2 h 給予 600 mg 負(fù)荷劑量, 此后 75 mg/d 維持; 未服用過氯吡格雷的 NSTEACS或STEMI 的患者術(shù)前可給予 600 mg 負(fù)荷劑量,其后 75 mg/d 繼續(xù)維持 (Ⅰ,C)。 2012 年 ACCF/AHAUA/NSTEMI 指南示: 擬行 PCI 的 UA/NSTEMI 患者,在 PCI 術(shù)前或術(shù)中應(yīng)盡早給予氯吡格雷 600 mg; 早期行介入治療的 UA/NSTEMI 患者, 如無高出血風(fēng)險(xiǎn),可給予氯吡格雷 600 mg 負(fù)荷劑量, 此后 150 mg/d 持續(xù) 6 d, 再以 75 mg/d 長期維持 (Ⅰ,B)^[4]。

1.1.3 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑 通過阻斷血小板 Ⅱb/Ⅲa 受體與纖維蛋白原等配體的特異性結(jié)合, 有效抑制各種血小板激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集, 達(dá)到抗栓目的。常用藥物包括阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班, 均為靜脈給藥, 起效快、作用持續(xù)時(shí)間短。

由于直接抑制血小板聚集的關(guān)鍵和惟一通路, 作用最強(qiáng)、最直接, 也是最昂貴的抗血小板制劑之一; 出血不良事件較常見。 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑作用特點(diǎn)如下: (1) 降低死亡風(fēng)險(xiǎn), 增加出血風(fēng)險(xiǎn): Gumina 等研究發(fā)現(xiàn): 相比單用雙聯(lián)抗血小板治療 (阿司匹林+ 氯吡格雷, dualantiplatelet therapy, DAPT), 聯(lián)用 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑顯著降低 PCI 患者院內(nèi)、 30 d 和長期死亡風(fēng)險(xiǎn),在置入藥物洗脫支架的患者中遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)降低更為顯著; 但與此同時(shí), 出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。 (2) 早期常規(guī)應(yīng)用無顯著獲益: 對(duì)于接受 DAPT 的NSTEACS 患者, 早期常規(guī)使用 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑相比 PCI 前即刻使用, 并未發(fā)現(xiàn)顯著獲益, 主要終點(diǎn)事件和病死率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 而非致命性出血和紅細(xì)胞輸注率顯著增加。(3) 僅減少梗死面積,未改善臨床結(jié)局: INFUSE-AMI 研究顯示, DAPT (氯吡格雷或普拉格雷 + 阿司匹林) 預(yù)處理的 STEMI 患者, PCI 術(shù)前注射阿昔單抗可以減少梗死面積, 但臨床終點(diǎn)事件與各型出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

值得注意的是, INFUSE-AMI 研究中臨床事件并未達(dá)到足夠效能, 需要大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步明確梗死面積的改善能否在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)改善臨床結(jié)局^[5]。

1.2 新型抗血小板藥物

1.2.1 普拉格雷 2009 年 FDA 批準(zhǔn)上市的新型噻吩吡啶類血小板 ADP 受體拮抗劑。與氯吡格雷作用機(jī)制相同, 但其代謝活性成分較氯吡格雷效率更高。負(fù)荷劑量 60 mg 即可達(dá)到比氯吡格雷 300 mg 更快速、持久的抗血小板作用。常規(guī)劑量: 負(fù)荷量 60 mg, 維持量 10 mg/d。普拉格雷作用特點(diǎn)如下:

(1) 抗血小板療效增強(qiáng),出血風(fēng)險(xiǎn)增高: TRITON-TIMI 38 研究是第一項(xiàng)比較普拉格雷與氯吡格雷的大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn), 其結(jié)果顯示, 普拉格雷在增強(qiáng)抗血小板療效的同時(shí), 出血風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。在中、高危 ACS 患者中, 普拉格雷顯著降低主要終點(diǎn)事件 (心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中) 發(fā)生率 (普拉格雷組 9.9% 對(duì)氯吡格雷組 12.1%, 危險(xiǎn)比 HR 0.81, P< 0.001)。主要終點(diǎn)事件發(fā)生率的差異源于普拉格雷能顯著降低非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn) (普拉格雷組 7.3% 對(duì)氯吡格雷組 9.5%, P< 0.001), 而心血管死亡與非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義; 普拉格雷組也將支架內(nèi)血栓發(fā)生率從 2.4% 明顯減少到 1.1% (P< 0.001)。然而, 普拉格雷組出血發(fā)生率顯著增加, 主要是 TIMI 定義的大出血 (普拉格雷組 2.4% 對(duì)氯吡格雷組 1.8%, P= 0.03); 其中, 危及生命的出血與致命性出血風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于氯吡格雷組。臨床凈臨床獲益分析顯示, 氯吡格雷組的主要有效性和安全性終點(diǎn)為 13.9%, 普拉格雷組為 12.2% (風(fēng)險(xiǎn)比 0.87, 95%CI 0.79~ 0.95, P= 0.004); 而兩組全因死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(2) 普拉格雷適用于糖尿病患者,尤其是使用胰島素的糖尿病患者, 服用普拉格雷臨床凈獲益更加顯著。 TRITON TIMI 38 亞組分析顯示,非糖尿病患者主要終點(diǎn)事件 (心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中) 風(fēng)險(xiǎn)降低 14%, 糖尿病患者風(fēng)險(xiǎn)降低 30%, 而使用胰島素的糖尿病患者風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá) 37%。在糖尿病患者中, 大出血風(fēng)險(xiǎn)在氯吡格雷組和普拉格雷組并差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而,對(duì)于有卒中史的患者, 氯吡格雷獲益優(yōu)于普拉格雷;在高齡、低體重患者中, 普拉格雷與氯吡格雷獲益相當(dāng)。鑒于普拉格雷的上述特點(diǎn), 2011 年 ACCF/AHA/SCAI 的 PCI 指南推薦, 普拉格雷適用于擬行 PCI 的 ACS 患者、因 ACS 行 PCI 置入支架者, 尤其是合并糖尿病的患者。美國 FDA 明確指出: 活動(dòng)性出血、既往腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、 年齡> 75 歲、體重< 60 kg、計(jì)劃行 CABG、 合用易升高出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物、有出血傾向者, 禁用或慎用普拉格雷。

1.2.2 替格瑞洛 2011 年 FDA 批準(zhǔn)上市的非噻吩吡啶類 ADP 受體拮抗劑。與氯吡格雷、普拉格雷不同,替格瑞洛能選擇性、可逆性抑制血小板表面 P2Y12 受體。不需要代謝活化即具有活性。人體內(nèi)吸收快,起效迅速。常規(guī)劑量: 負(fù)荷量 180 mg, 維持量 90 mg 每日 2 次。替格瑞洛在臨床試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)是呼吸困難和各種出血事件 (胃腸道出血、鼻出血、皮下或皮膚出血等), 其他少見的不良反應(yīng)包括緩慢心律失常、尿酸和肌酐水平升高等。另一方面,其可逆結(jié)合 P2Y12 受體, 停藥 72 h 后血小板功能與停藥 5 d 的氯吡格雷相當(dāng), 從而降低了出血風(fēng)險(xiǎn)^[6-8]。

替格瑞洛作用特點(diǎn): (1) 抗栓療效顯著, 出血風(fēng)險(xiǎn)較低: PLATO 研究比較替格瑞洛 (180 mg 負(fù)荷量后 90 mg 每日 2 次維持 1 年) 和氯吡格雷 (300~ 600 mg 負(fù)荷量后 75 mg/d 維持 1 年) 在預(yù)防心血管事件發(fā)生方面的療效。其結(jié)果顯示: 替格瑞洛主要終點(diǎn)事件 (心血管死亡、心肌梗死、卒中) 發(fā)生率顯著低于氯吡格雷 (9.8% 對(duì) 11.7%, 風(fēng)險(xiǎn)比 0.84, P< 0.001), 心肌梗死、心血管死亡、支架血栓等次要終點(diǎn)發(fā)生率均顯著降低, 僅卒中發(fā)生率與氯吡格雷組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。替格瑞洛組的心血管病死率和總體病死率均顯著低于氯吡格雷組 (心血管病死率: 4.0% 對(duì) 5.1%,風(fēng)險(xiǎn)比 0.79, P= 0.001; 總體病死率: 4.5% 對(duì) 5.9%, 風(fēng)險(xiǎn)比 0.78, P< 0.001)。替格瑞洛是繼阿司匹林后, 首個(gè)降低心血管病死率的新型抗血小板藥物。安全性方面, PLATO 定義的大出血和致死性出血、 TIMI 大出血、需要輸注紅細(xì)胞、致死性出血方面, 替格瑞洛組與氯吡格雷組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 但替格瑞洛組非 CABG 相關(guān)的大出血增加^[9]。

(2) 臨床研究亞組分析顯示替格瑞洛具有以下特點(diǎn): 預(yù)防卒中無明顯獲益;UA 患者獲益不明顯。 FDA 批準(zhǔn)替格瑞洛上市時(shí)同時(shí)給予黑框警告: 替格瑞洛和其他抗血小板藥物一樣有時(shí)會(huì)導(dǎo)致明顯, 甚至是致命出血, 勿用在有活動(dòng)性病理性出血或者顱內(nèi)出血史患者; 阿司匹林劑量大于 100 mg 降低替格瑞洛療效, 除了起始劑量, 阿司匹林應(yīng)該每天 75~ 100 mg。

綜上所述, 目前 ACS 及 PCI 圍術(shù)期抗血小板治療國內(nèi)仍以氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林作為首選。 PCI 術(shù)前盡早給予氯吡格雷負(fù)荷劑量 600 mg, 可實(shí)現(xiàn)顯著臨床獲益, 并且安全性良好。 PCI 術(shù)后 DAPT 持續(xù) 12 個(gè)月以上可明顯獲益, 尤其對(duì)于伴有糖尿病、多支血管復(fù)雜病變的高?；颊?。新型抗血小板藥物由于其出血副反應(yīng)、對(duì)特殊人群使用的限制以及真實(shí)世界應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限等原因, 仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。臨床實(shí)踐中, 應(yīng)全面評(píng)估與減少出血事件, 謹(jǐn)慎平衡抗栓療效與出血風(fēng)險(xiǎn), 針對(duì)患者特點(diǎn)采取個(gè)體化治療策略, 爭取臨床最大獲益。

在抗血小板、抗凝藥物治療安全性方面, 出血已成為 ACS 發(fā)生率最高的并發(fā)癥之一, 臨床試驗(yàn)報(bào)道顯示: ACS 患者嚴(yán)重出血發(fā)生率 1%~ 14%, 病情越重出血率越高。出血與 ACS 患者卒中、心肌梗死、非計(jì)劃血運(yùn)重建、死亡等不良臨床結(jié)局顯著相關(guān)。隨著 GUSTO 出血嚴(yán)重程度的增加, 30 d 和 6 個(gè)月病死率均不斷增加。一旦發(fā)生出血事件, 臨床面臨停止抗栓治療, 同時(shí)貧血和輸血率增加、近期和遠(yuǎn)期病死率增加等多方面危害。

ACUITY 試驗(yàn)顯示: 心肌梗死僅與近期 (30 d) 死亡風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān), 而嚴(yán)重出血與遠(yuǎn)期 (1 年) 死亡風(fēng)險(xiǎn)增高顯著相關(guān)?；仡櫺苑治鲲@示: 輸血是院內(nèi)與 1 年病死率的獨(dú)立預(yù)測因子, ACS 患者接受輸血將導(dǎo)致 30 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)增加近 4 倍。藥物抗缺血和出血效應(yīng)分離決定了其治療窗的寬窄。即便通過藥理學(xué)探索, 新型藥物在治療窗上不斷拓展, 但嚴(yán)重出血事件仍然是臨床不可回避的問題。

2.1 出血影響臨床預(yù)后的機(jī)制

(1) 已知的出血與臨床不良結(jié)局預(yù)測因子部分重疊: 高齡、貧血、高血壓史、腎功能不全、既往卒中、基線 ST 段改變等。 (2) 大出血致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定, 去甲腎上腺素、血管緊張素等神經(jīng)體液因子水平升高, P 選擇素、血管細(xì)胞粘附分子 -1 等表達(dá)上調(diào), 誘導(dǎo)左室偏心性重塑與心肌缺血惡化, 均會(huì)增加心血管不良事件與死亡風(fēng)險(xiǎn)。(3) 出血導(dǎo)致貧血, 而貧血是嚴(yán)重心血管不良事件和病死率的獨(dú)立預(yù)測因素 , 已缺氧心肌氧供需失衡, 加重冠脈缺血; 同時(shí)輸血可能性增加。(4) 出血致停用抗栓治療, 激活血小板、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、炎癥反應(yīng),誘發(fā)支架內(nèi)血栓與心肌損傷。(5) 輸血需要增加, 而輸血與病死率增高顯著相關(guān)。庫存血中 2, 3- DPG 與 NO 含量降低, 致血紅蛋白氧親和力增強(qiáng)、血管收縮、組織氧供減少; 輸血亦可致促炎與促栓因子增多,對(duì)臨床結(jié)局不利。

2.2 出血的預(yù)防與控制

2.2.1 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 識(shí)別出血高?；颊呤穷A(yù)防出血的基礎(chǔ)。出血危險(xiǎn)因素包括: (1) 不可干預(yù)因素: 高齡、女性、慢性腎功能不全、貧血、既往卒中、低體重、糖尿病史、高血壓病史、 ST 段改變等。(2) 可干預(yù)因素: 抗栓藥物種類、劑量、療程, 圍術(shù)期因素等。 2011 年 ESC NSTE-ACS 指南首次推薦應(yīng)用 CRUSADE 評(píng)分評(píng)估患者院內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn), 包括入院時(shí)的 8 項(xiàng)基線指標(biāo): 性別、糖尿病史、血管病史、心率、收縮壓、充血性心衰體征、基線血細(xì)胞比容、肌酐清除率。出血風(fēng)險(xiǎn)分層將有利于制定更安全的診療策略, 防范和控制出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.2 合理選擇抗栓藥物和優(yōu)化技術(shù)操作 對(duì)于 ACS 患者應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行抗栓治療, 重視缺血與出血的平衡。 2011 年 1 月, JACC 發(fā)布了 PCI 術(shù)后出血性并發(fā)癥的三類規(guī)避策略, 即藥物、操作與技術(shù)。

2.2.2.1 藥物選擇原則 首先, 減少普通肝素 (UFH) 用量。由于出血率低, 低劑量 UFH (70~ 100 U/kg) 比傳統(tǒng)劑量 (140 U/kg) 能顯著降低 PCI 患者死亡、心肌梗死、緊急靶血管血運(yùn)重建、大出血的四聯(lián)終點(diǎn)事件 (7.3% 對(duì) 8.7%, P= 0.045)。

第二, 選擇其他抗凝藥物。出血高?；颊邞?yīng)優(yōu)先選用抗缺血療效好且出血風(fēng)險(xiǎn)低的藥物。(1) 依諾肝素: 低分子肝素作用途徑與肝素相似, 但其抗 Ⅹa 作用強(qiáng)于抗 Ⅱa 作用, 較少引起出血。在減少出血方面顯著優(yōu)于 UFH。 指南推薦應(yīng)根據(jù)患者的體重、年齡、腎功能適當(dāng)調(diào)節(jié)給藥劑量: 年齡< 75 歲, 起始給予 30 mg 靜脈負(fù)荷量, 隨后 1 mg/kg 皮下注射 12 h 1 次; 年齡≥ 75 歲, 停用起始負(fù)荷量, 直接給予 0.75 mg/kg 皮下注射 12 h 1 次; 無論年齡, Ccr<30 mL/min, 不用起始負(fù)荷量, 直接給予 1 mg/kg 皮下注射每天 1 次。(2) 磺達(dá)肝癸鈉: 磺達(dá)肝癸鈉是第一個(gè)人工合成的肝素類似物, 被稱為第三代肝素, 以 1∶1 的比例與抗凝血酶 Ⅲ 上的戊糖結(jié)構(gòu)結(jié)合而抑制因子 Ⅹa, 并且這種結(jié)合是可逆的, 主要以原型從腎臟緩慢清除 (64%~ 77%)。 OASIS- 5、 6 研究顯示: ACS 患者應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉在降低缺血事件風(fēng)險(xiǎn)方面與依諾肝素療效相當(dāng), 但嚴(yán)重出血發(fā)生率降低 50%, 輕微出血降低 > 60%, 從而使得患者遠(yuǎn)期病死率顯著降低, 但其局限性在于導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)生率高。因此, 不推薦單用于 PCI 患者。有報(bào)道聯(lián)用低劑量 UFH 可以預(yù)防導(dǎo)管血栓, 有待于臨床試驗(yàn)證明。(3) 比伐盧定: 直接凝血酶抑制劑, 可直接與凝血酶的活化位點(diǎn)結(jié)合而抑制凝血酶, 從而抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。 ACUITY 研究顯示: 單用比伐盧定組較普通肝素聯(lián)合 GPI 組嚴(yán)重出血發(fā)生率減低 (HR 0.52, 95%CI 0.40~ 0.66, P< 0.01)。 HORIZONS-AMI 研究表明: 接受急診 PCI 的 STEMI 患者, 相比肝素聯(lián)用 GPⅡb/ Ⅲa 拮抗劑, 單用比伐盧定抗凝治療能顯著降低 30 d 嚴(yán)重出血和臨床不良事件發(fā)生率; 但 24 h支架內(nèi)血栓發(fā)生率明顯增加。隨訪 12 個(gè)月時(shí)嚴(yán)重出血事件在比伐盧定組較普通肝素聯(lián)合 GPI 組降低 3.4%、 3 年時(shí)降低 3.6% (P= 0.01)。 3 年隨訪結(jié)果顯示:單用比伐盧定顯著降低全因死亡率、心源性死亡率、再次心肌梗死率和非 CABG 嚴(yán)重出血發(fā)生率。大規(guī)模注冊(cè)研究也顯示比伐盧定與降低出血性并發(fā)癥顯著相關(guān)。上述臨床試驗(yàn)結(jié)果表明: 比伐盧定和磺達(dá)肝癸鈉有較低出血風(fēng)險(xiǎn)。 (4) 縮短 GPI 療程或僅采用冠脈內(nèi)注射 GPI 的給藥途徑能顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn),但這兩種方法是否優(yōu)于單用比伐盧定目前缺乏研究證據(jù)^[10-12]。

第三, 謹(jǐn)慎選擇新型抗血小板藥物。新型抗血小板藥物增強(qiáng)抗缺血療效的同時(shí), 出血風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。 (1) 普拉格雷: 比氯吡格雷抗缺血更有效, 但出血率高。美國 FDA 明確指出: 活動(dòng)性出血、既往卒中或 TIA、 年齡> 75 歲、體重 < 60 kg、計(jì)劃行 CABG 和有出血傾向者, 禁用或慎用普拉格雷。 2011 年 ACCF/ AHA/ SCAI 的 PCI 指南推薦: 擬行 PCI 者,存在既往卒中或 TIA 病史者不推薦給予普拉格雷 (ⅢB)。 2011 年 ESC NSTE-ACS 指南: 對(duì)普拉格雷給予優(yōu)先推薦 (60 mg 負(fù)荷量, 10 mg/d) 尤其糖尿病,只有在無法獲得普拉格雷時(shí)才考慮氯吡格雷, 除非有危及生命的高危出血或其他禁忌證。(2) 替格瑞洛: 與氯吡格雷相比, 心血管不良事件發(fā)生率顯著降低, 嚴(yán)重出血率無差異, 但非 CABG 出血率明顯增高。 2010 年 ESC 心肌血運(yùn)重建指南: NSTE-ACS 與 STEMI 患者應(yīng)予替格瑞洛負(fù)荷量 180 mg, 維持量 90 mg 每天 2 次 (Ⅰ,B)。 2011 年 ESC NSTE-ACS 指南推薦: 替格瑞洛 (180 mg 負(fù)荷量, 90 mg 2 次/d) 推薦用于所有中高危缺血患者, 不管起初的治療策略 (Ⅰ,B)。指南對(duì)替格瑞洛給予優(yōu)先推薦, 只有在無法獲得替格瑞洛時(shí)才考慮氯吡格雷。 2012 年 ACCF/ AHA UA/ STEMI 指南, 2013 年 ACCF/ AHA STEMI 指南: 氯吡格雷、普拉格雷及替格瑞洛均為一線選擇 (Ⅰ,B), 替格瑞洛并未獲得優(yōu)先推薦^[6]。

第四, 合理優(yōu)化抗栓藥物劑量、種類和療程?？顾ㄋ幬镞^量、給藥種類過多與出血風(fēng)險(xiǎn)增加直接相關(guān)。根據(jù)患者的體重、年齡、腎功能適當(dāng)調(diào)節(jié)劑量、使用最小有效劑量、采用可能的最短療程, 是最小化出血風(fēng)險(xiǎn)的明智選擇。 2010 年 ESC 心肌血運(yùn)重建指南關(guān)于雙聯(lián)抗血小板治療療程推薦如下: 置入金屬裸支架 (BMS) 者術(shù)后應(yīng)用 1 個(gè)月, 置入藥物洗脫支架 (ES) 者術(shù)后應(yīng)用 6~ 12 個(gè)月。 2011 年 ACCF/ AHA/ SCAI 的 PCI 指南推薦: 因 ACS 行 PCI 置入支架 (BMS 或天 ES) 者應(yīng)給予 P2Y12 拮抗劑至少 12 個(gè)月 (Ⅰ,B); 因非 ACS 適應(yīng)證置入 DES 者, 若無出血高風(fēng)險(xiǎn)因素, 應(yīng)給予氯吡格雷 75 mg/d 至少 12 個(gè)月 (Ⅰ,B); 因非 ACS 適應(yīng)證置入BMS 者, 應(yīng)給予氯吡格雷至少 1 個(gè)月, 理想為 1 年, 若患者出血風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增高, 則至少給予氯吡格雷 2 周 (Ⅰ,B)。可見目前 DES 置入者術(shù)后雙聯(lián)抗血小板最佳療程尚有爭議。

2011 年 ACC/ AHA 在 NSTE-ACS 指南中強(qiáng)調(diào): 如果應(yīng)用 P2Y12 拮抗劑后出血所造成的死亡風(fēng)險(xiǎn)超過預(yù)期獲益, 應(yīng)考慮及早停藥 (Ⅱa, C)。擬行 CABG 者,術(shù)前應(yīng)停用氯吡格雷 5~ 7 d, 從而最小化出血風(fēng)險(xiǎn),且并未增加缺血風(fēng)險(xiǎn)^[11-12]。

2.2.2.2 優(yōu)化操作技術(shù)策略 主要包括盡量縮短手術(shù)時(shí)間、減小動(dòng)脈鞘管型號(hào)、及時(shí)移除鞘管、盡量選用橈動(dòng)脈通路, 股動(dòng)脈通路穿刺技術(shù)優(yōu)化。選用橈動(dòng)脈通路能顯著降低 PCI 術(shù)后出血率, 在上述策略中最為重要。

2.2.3 技術(shù)規(guī)避策略 指應(yīng)用血管縫合裝置 (vascularclosuredevices, VCDs)。 相比人工壓迫, 應(yīng)用 VCDs 使血管并發(fā)癥發(fā)生率降低 22%, 但 VCDs 血管閉合失敗率為 2.3%, 失敗后血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)將增高 4.8 倍 。2011 年 ACCF/ AHA/ SCAI 的 PCI 指南推薦: 考慮應(yīng)用 VCDs 的患者應(yīng)行股動(dòng)脈造影確定其解剖結(jié)構(gòu)是否適合 (Ⅰ, C); 相比人工壓迫, 應(yīng)用 VCDs 有利于快速止血與早期離床活動(dòng) (Ⅱa,B); 不推薦以減少血管并發(fā)癥與出血為目的而常規(guī)應(yīng)用 VCDs (Ⅲ, B)^[13]。因此, 應(yīng)用 VCDs 仍需結(jié)合各種檢查手段謹(jǐn)慎選擇合適患者群體, 同時(shí)提高術(shù)者熟練程度, 減小 VCDs 失敗率。

2.3 其他出血性并發(fā)癥的預(yù)防與處理

2.3.1 消化道出血 是最常見的 ACS 出血性并發(fā)癥之一, 與近期死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。 2011 年 ACCF/ AHA/ SCAI 指南推薦具有下列危險(xiǎn)因素的接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑: (1) 上消化道出血既往史; (2) 高齡, 聯(lián)用華法林、類固醇、 NSAIDs; (3) 幽門螺桿菌感染。

2.3.2 顱內(nèi)出血 PCI 術(shù)后腦出血發(fā)生率較低, 在 CURRENTOASIS 7 研究報(bào)道約 0.04%, 然而一旦發(fā)生顱內(nèi)出血, 急性期預(yù)后差。高血壓病、年齡是 PCI 術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)出血的重要危險(xiǎn)因素。 2004 年美國 ACC/AHA 急性 ST 段抬高心肌梗死指南建議溶栓治療后腦出血的患者停用所有抗血小板、抗凝和抗纖溶藥物, 根據(jù)臨床狀況輸注新鮮冰凍血漿、魚精蛋白或血小板。但 PCI 術(shù)后患者停用抗血小板藥物, 支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)高。因此, 其治療應(yīng)個(gè)體化, 視出血部位與出血量而定。如出血量小、出血部位對(duì)神經(jīng)功能影響輕, 臨床癥狀體征及影像學(xué)提示出血停止,同時(shí)心血管缺血風(fēng)險(xiǎn)高時(shí), 應(yīng)盡快恢復(fù)抗血小板治療。神經(jīng)科處理, 主要為甘露醇脫水降顱壓及神經(jīng)營養(yǎng)治療, 一旦影像學(xué)確診, 應(yīng)立即啟動(dòng)。是否需要神經(jīng)外科治療, 可參考?？浦改?。 2010 年美國心臟協(xié)會(huì)和美國卒中協(xié)會(huì) (AHA/ ASA) 自發(fā)性腦出血指南推薦, 對(duì)大多數(shù)腦出血患者, 外科手術(shù)作用尚不確定 (Ⅱb, C); 小腦出血伴神經(jīng)功能惡化、腦干受壓和 (或) 腦室梗阻致腦積水者應(yīng)盡快手術(shù), 清除血腫 (Ⅰ, B); 腦葉出血超過 30 mL, 且血腫距皮層表面 1 cm以內(nèi)者, 可考慮開顱清除幕上血腫 (Ⅱb, B)^[14-16]。

除消化道、顱內(nèi)出血危及生命外, 股動(dòng)脈穿刺處大血腫、介入路徑上分支動(dòng)脈損傷致腋下血腫、縱隔血腫、腹膜后血腫等, 同樣可危及生命。 2011 年 ESC 專家共識(shí)中, 將出血處理策略總結(jié)如下: (1) 輕微出血不推薦中斷積極治療 (Ⅰ, C); (2) 嚴(yán)重出血不能充分控制時(shí), 推薦中斷或中和抗凝與抗血小板治療 (Ⅰ, C); (3) 輸血對(duì)臨床結(jié)局存在不利影響。因此, 應(yīng)個(gè)體化考慮, 對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、無明顯出血、血細(xì)胞比容 > 25% 或血紅蛋白 > 8 g/d 的患者, 不推薦輸血 (Ⅰ, C)。除顱內(nèi)出血外, 消化道出血、腹股溝皮下血腫、腋下血腫、縱隔血腫、腹膜后血腫等情況, 血紅蛋白迅速下降導(dǎo)致明顯休克癥狀、體征時(shí), 輸血仍然是緊急措施之一, 必要時(shí)應(yīng)急診外科手術(shù)止血。

綜上所述, ACS 治療往往是有創(chuàng)策略與藥物策略的結(jié)合, 在顯著改善缺血事件的同時(shí), 出血風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增高, 而出血與 ACS 患者不良臨床預(yù)后強(qiáng)烈相關(guān)。臨床實(shí)踐中, 應(yīng)該全面評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層, 謹(jǐn)慎平衡缺血與出血風(fēng)險(xiǎn), 預(yù)防控制出血性并發(fā)癥, 爭取臨床最大獲益。而目前 ACS 出血方面仍存在許多問題: 如缺乏統(tǒng)一的出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn), BARC 標(biāo)準(zhǔn)化出血定義仍需要今后的臨床研究驗(yàn)證; 出血的分子機(jī)制尚未明確; 抗栓藥物治療的劑量、療程、適用患者亞群未細(xì)化完善等。這些問題有待于進(jìn)一步的臨床與基礎(chǔ)研究予以闡明。