ICC 2019 | 徐紹鵬：真實世界ACS患者升階、降階抗血小板策略探討

rainbowrenren 2019-08-04

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平衡缺血與出血風險是ACS患者獲益的關鍵。在臨床中，如何為患者進行抗血小板藥物治療，既能減少出血事件又能減少缺血事件的發(fā)生尤為重要。2019年8月1日，在哈爾濱召開的第十四屆冰城心血管病學術會議（ICC 2019）上，來自天津醫(yī)科大學總醫(yī)院的徐紹鵬教授通過對各大研究的綜合分析，就升階、降階抗血小板治療在平衡缺血與出血方面的臨床意義作了精彩闡述。

ACS抗栓治療升階方案

ICC 2019 HARBIN

（1）增加抗血小板藥物劑量

CURE研究入組12,562例NSTE-ACS患者，患者隨機接受氯吡格雷（300 mg負荷劑量、維持劑量75 mg每日一次）阿司匹林（n=6259）和安慰劑阿司匹林（n=6303），治療3-12個月（平均9個月）。第一主要終點為心血管死亡、非致死性心?；蜃渲薪M成的復合終點，研究持續(xù)時間12個月。事后分析分為3個阿司匹林劑量組：≤100 mg組、101-199 mg組、≥200 mg組，觀察阿司匹林單藥或聯(lián)合氯吡格雷治療ACS患者時阿司匹林劑量的影響。

分析結果顯示，隨著阿司匹林劑量增加，第一主要終點事件獲益并非呈劑量依賴性增加，而出血風險顯著增加（圖 1）。

圖1：CURE研究事后分析

GRAVITAS研究入組2,214例DES PCI術后12-24小時血小板高反應性患者（血小板高反應性定義為≥230 PRU）?；颊唠S機接受高劑量氯吡格雷（600 mg起始劑量，隨后150 mg/d）（n=1109）和標準劑量氯吡格雷（75 mg/d）（n=1105），治療6個月。主要研究終點為：6個月心血管死亡、非致死性心梗或支架血栓組成的復合終點。結果顯示，兩組的主要終點無顯著差異（圖 2），即增加氯吡格雷的劑量，對于患者預后沒有明顯臨床獲益。

圖2：GRAVITAS研究主要終點累積發(fā)生率

但另有研究結果證實，增加氯吡格雷劑量，不僅不能降低缺血事件，而且還增加出血事件（圖 3）。

圖3：氯吡格雷加倍劑量后出血風險

（2）抗血小板藥物類型的轉換

TRITON TIMI 38研究是一項普拉格雷與氯吡格雷治療ACS的隨機、雙盲、對照研究，入選30個國家707個中心的PCI術后中高危ACS患者（n=13,608）。患者隨機接受普拉格雷（60 mg負荷劑量、維持劑量10 mg/d）和氯吡格雷（300 mg負荷劑量、維持劑量75 mg/d），并且兩組均接受阿司匹林75-162 mg/d，治療6-15個月（中位14.5個月）。主要終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中組成的復合終點。安全性終點為非CABG相關的TIMI主要出血/危及生命的出血、TIMI主要出血或小出血。研究結果顯示，普拉格雷較氯吡格雷顯著降低心血管復合終點，但同時顯著增加主要出血風險（圖 4）。

圖4：TRITON TIMI 38研究

TRILOGY ACS研究是一項在接受藥物治療的ACS患者中比較普拉格雷與氯吡格雷的隨機、雙盲Ⅲ期研究，入選52個國家966個中心的不計劃接受血運重建治療的NSTE ACS患者（n=9326）。患者分為普拉格雷（負荷劑量30mg，維持10mg/d）組和氯吡格雷（負荷劑量300mg，維持75mg/d）組，并且兩組均接受阿司匹林100 mg/d，治療6-30個月，主要分析人群為年齡<75歲的患者。主要終點為年齡<75歲患者的心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的復合事件，安全性終點為出血發(fā)生率。研究結果顯示，普拉格雷與氯吡格雷在主要終點事件和主要出血上無顯著差異（圖 5）。

圖5：TRILOGY ACS研究結果分析

上述兩個研究證實，普拉格雷只適用于做介入治療的患者。2017年ESC DAPT指南對普拉格雷的應用做了限制，指南推薦對于行PCI的ACS患者，推薦普拉格雷聯(lián)合阿司匹林治療（Ⅰ，B），普拉格雷不適用于接受藥物治療的ACS患者（Ⅲ，B）。

PLATO研究是一項國際多中心、前瞻性、隨機、雙盲、對照研究，旨在評估替格瑞洛在廣泛的ACS患者中預防血管事件和死亡是否優(yōu)于氯吡格雷。研究結果顯示，在廣泛ACS患者中，替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低主要復合終點事件16%和全因死亡21%。各大指南也對替格瑞洛和氯吡格雷的應用，做出了相應推薦（圖6）。

圖6：指南推薦

（3）延長雙聯(lián)抗血小板時間

PEGASUS-TIMI 54研究，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共入選21,162例過去1-3年內自發(fā)性心梗，年齡≥50歲且存在以下≥1項高危因素的患者：既往有兩次自發(fā)性心梗、冠脈造影證實多支冠脈病變、糖尿病、慢性非終末期腎功能不全、年齡≥65歲。隨機接受替格瑞洛60mg bid、替格瑞洛90mg bid或安慰劑治療，所有患者均同時接受阿司匹林75-150mg qd治療。主要療效終點為心血管死亡、心梗或卒中，主要安全性終點為TIMI主要出血。結果顯示，替格瑞洛60 mg延長雙抗治療顯著降低心血管死亡、心梗或卒中的復合終點事件（圖 7）。

圖7：PEGASUS-TIMI 54研究

2017 ESC DAPT指南對藥物治療患者推薦，對于存在高缺血風險的心梗史患者，若僅接受藥物治療且耐受DAPT并無出血并發(fā)癥，可考慮阿司匹林基礎上給予替格瑞洛60mg 每日2次的DAPT治療，維持超過12個月，最長可達36個月（Ⅱb，B）；對于PCI患者推薦，存在高缺血風險的MI患者，若可耐受DAPT且無出血并發(fā)癥，推薦替格瑞洛60mg，每日2次聯(lián)合阿司匹林用于12個月以上延長期治療，可能優(yōu)于氯吡格雷或普拉格雷（Ⅱb，B）。基于PEGASUS-TIMI 54研究，2017 ESC STEMI指南推薦，可以耐受DAPT無出血并發(fā)癥的高缺血風險患者，考慮在服用最大劑量阿司匹林12個月的基礎上服用替格瑞洛60mg，一天2次，服用時間延長至3年（Ⅱb，B）。

（4）雙聯(lián)抗血小板vs. 三聯(lián)抗血小板

CREATIVE研究是一項非盲、隨機對照、頭對頭、單中心臨床試驗。針對氯吡格雷低反應人群，試驗按照1:1:1的比例將入選患者分為三組，分別為標準治療組（STANDARD，阿司匹林100 mg qd＋氯吡格雷75 mg qd）、加倍劑量組（DOUBLE，阿司匹林100 mg qd＋氯吡格雷150 mg qd）、三聯(lián)治療組（TRIPLE，阿司匹林＋氯吡格雷75 mg qd＋西洛他唑100 mg bid），入組患者分別為362例、359例和355例。主要終點為主要心腦血管不良事件（MACCE）。結果顯示，三聯(lián)治療組優(yōu)于二聯(lián)，且三聯(lián)可以降低缺血風險，不增加出血風險（圖 8）。

圖8：CREATIVE研究

ACS抗栓治療降階方案

ICC 2019 HARBIN

（1）真實世界降階治療的原因

原因一：禁忌證。替格瑞洛的禁忌證包括顱內出血病史、中重度肝臟損害、聯(lián)合使用強效的CYP3A4抑制劑。2018年Int J Cardiol對8,207例ACS患者研究發(fā)現(xiàn)普拉格雷的預后不良患者包括低體重（小于60kg）、高齡（>75歲）、腦卒中病史（包括出血及缺血）。

原因二：溶栓治療。很多情況下，STEMI患者很難在發(fā)病后24h直接進入導管室或相關醫(yī)院接受及時的血管造影。因此，許多STEMI患者的主要再灌注治療為溶栓治療。目前，尚無關于STEMI患者溶栓后接受替格瑞洛的安全性和有效性的大型研究。TREAT研究，是一項國際多中心的非劣效隨機對照臨床試驗，對比替格瑞洛和氯吡格雷在采用溶栓治療的STEMI患者中的安全性和療效，主要安全性終點為隨訪30天時的TIMI主要出血，結果顯示替格瑞洛與氯吡格雷在30天時安全性相當。

TREAT研究證實替格瑞洛在小于75歲患者中溶栓治療的安全性；但普拉格雷尚無應用于溶栓患者的證據(jù)。

原因三：藥物依從性。真實世界中替格瑞洛臨床使用過程中提前停藥發(fā)生率更高，替格瑞洛停藥率比阿司匹林或氯吡格雷高25%（圖 9）。導致藥物依從性不佳的主要原因為較高的呼吸困難發(fā)生率、藥物經(jīng)濟學原因以及替格瑞洛的良好獲益或被提前停藥削弱。

圖9：替格瑞洛 vs. 其他抗血小板藥物的停藥率

（2）抗血小板藥物類型的轉換：獲益與風險

SWAP 4研究為一項美國前瞻性、隨機、開放標簽、單中心研究，評估了CAD患者替格瑞洛降價為氯吡格雷后的藥效學變化。結果證實降階后，患者血小板反應性增加，提示存在藥物相互作用。在啟動氯吡格雷維持劑量前，給予負荷劑量可延遲和削弱血小板反應性增加的效應，但延遲使用負荷劑量未改善降階治療的藥效學改變。

加拿大一項回顧性研究分析了PCI術后P2Y??受體抑制劑換藥對臨床終點事件的影響，該回顧性隊列研究共納入878例PCI術后1年以上的患者，其中169例患者更換了P2Y??受體抑制劑種類，92例為降階治療。在真實世界中，換藥現(xiàn)象常見。該研究認為接受降價治療的患者心梗發(fā)生風險增加。

SCOPE研究是一項多中心、觀察性、前瞻性研究，評估行PCI的ACS患者中口服P2Y??受體抑制劑轉換的發(fā)生率與轉歸，研究結果顯示早期降階治療導致缺血事件的發(fā)生。TOPIC研究（入選646例ACS需早期行PCI治療的患者）針對新型P2Y??受體抑制劑治療1個月轉換為氯吡格雷，結果顯示轉換DAPT策略后凈臨床獲益主要源自減少出血。然而TOPIC研究結果并沒有使更大規(guī)模、雙盲、隨機研究中所觀察到的替格瑞洛或普拉格雷的獲益優(yōu)勢失效，因此該研究不能影響臨床實踐和未來指南。

因此，2017 ESC DAPT指南對降低DAPT出血風險的推薦中指出，如果術者是經(jīng)橈動脈的專業(yè)術者，推薦經(jīng)橈動脈而非股動脈（Ⅰ，A）；接受DAPT治療的患者推薦阿司匹林日劑量75-100mg（Ⅰ，A）；推薦DAPT治療聯(lián)用PPI（質子泵抑制劑）（Ⅰ，B）；不推薦擇期支架植入前后常規(guī)行血小板功能檢查來調整抗血小板治療（Ⅲ，A）。

（3）縮短雙聯(lián)抗血小板時間

SMART-DATE研究是韓國進行的前瞻性隨機、多中心、開放標簽、非劣效研究，旨在研究ACS患者應用藥物涂層支架后6個月DAPT是否非劣效于傳統(tǒng)的≥12個月DAPT，結果顯示雖然6個月與≥12個月DAPT相比達到了非劣效性結果，但6個月DAPT顯著增加MI事件風險。該研究并不能得出接受目前DES PCI的ACS患者6個月DAPT是安全的結論。在藥物洗脫支架時代，GLOBAL LEADERS研究證實雙抗1個月替格瑞洛23個月方案并不優(yōu)于常規(guī)雙抗1年阿司匹林1年方案，但該研究為臨床實踐提供了一種可選方案。在接受PCI治療植入新一代藥物洗脫支架的患者中，SMART-CHOICE研究和STOPDAPT-2研究結果表明，P2Y??受體抑制劑單藥治療在減少主要心腦血管不良事件發(fā)生方面不劣于DAPT，并且降低了出血風險。短期DAPT后P2Y??受體抑制劑單藥治療是一種新型抗血小板策略，可平衡接受PCI的患者術后缺血和出血風險。但該兩項研究中大多數(shù)患者處于低?；蛑形Ｈ毖燥L險，因此其結論尚缺乏在高風險患者中推廣的證據(jù)。

總結

ICC 2019 HARBIN

（1）CURE研究證實了隨著阿司匹林劑量增加出血風險顯著增加；GRAVITAS研究證實了增加氯吡格雷的劑量，對于患者預后沒有明顯臨床獲益；（2）指南推薦普拉格雷只適用于做介入的患者，不適用于接受藥物治療的ACS患者；（3）阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療最長可達36個月；（4）三聯(lián)抗血小板治療優(yōu)于二聯(lián)，且三聯(lián)可以降低缺血風險，不增加出血風險。（5）禁忌證、溶栓治療、藥物依從性是真實世界降階治療的原因；（6）目前缺乏更大規(guī)模、雙盲、隨機研究證實降價治療可帶來臨床獲益，減少心血管事件，影響臨床實踐和未來指南；（7）是否需要縮短雙聯(lián)抗血小板時間，指南推薦根據(jù)PRECISE-DAPT和DAPT評分制定個體化DAPT時長，以及聯(lián)合藥物基因組學和患者臨床特征綜合制定臨床決策。