德里克（Derek Laurie）是一名拖車司機，這不是份輕松的工作。由于工作需要，他經(jīng)常需要在失事的車輛周圍爬上爬下，偶爾甚至要游到湖里去撈車。所以，他一直忽略了背上的疼痛，以為這只是輕微的肌肉拉傷，或者只是啤酒喝多了。直到有一天，他突然發(fā)現(xiàn)，自己走不了路了。

驚慌失措的他被送往了當(dāng)?shù)氐囊粋€急診室。從醫(yī)生口中，德里克聽到了一個更糟糕的消息：他的背上長了一個大腫瘤，已經(jīng)到了IV期。碩大的腫瘤壓在了他的脊椎上，影響了他的行走能力。按照當(dāng)時的醫(yī)療條件，德里克最多只有兩年可以活。

“沒人知道腫瘤是哪兒來的，也不知道它為什么會出現(xiàn)，”德里克說：“他們只知道你體內(nèi)有一條丑陋的基因，使你死亡?！?/p>

他的未婚妻無法接受這個事實。他們賣掉了自己的房子、雪地摩托、以及大多數(shù)值錢的東西，開著拖車到處尋找醫(yī)生。白天，他們在診所尋求治療；晚上，他們就在車上過夜。在南卡羅來納州的一家小診所里，醫(yī)生對德里克的腫瘤進行了測序，然后建議他參加一項臨床試驗，看看一款針對他腫瘤突變的新療法是不是能派上用場，德里克點了點頭。

點頭的那一瞬間，德里克與他的未婚妻也許曾期望，這個絕望中做出決定能夠拯救他的生命。他們只猜對了一半。事實上，在接受治療后不到一天，德里克的癥狀就得到了緩解；72個小時后，他甩掉了拐杖，開始自主行走；兩周后，他的胃口恢復(fù)了。在與孩子們打鬧時，他和健康人看上去沒有什么兩樣。

▲德里克勇敢地面對腫瘤（圖片來源：Facebook）

這款為德里克創(chuàng)造了奇跡的新藥，叫做larotrectinib。今年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，它是最耀眼的新星之一。

理解癌癥的全新角度

包括德里克在內(nèi)，一共有50名患者參與了這項臨床試驗。有意思的是，他們的癌癥類型和德里克并不完全相同。據(jù)統(tǒng)計，在這50名患者里，一共有17種不同的癌癥。也就是說，他們的腫瘤病發(fā)部位有著很大的差異。

但他們之間有個共同點——這些腫瘤中，都出現(xiàn)了一個基因突變。這個基因編碼了原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK），當(dāng)它與其他基因發(fā)生融合時，就會產(chǎn)生不正常的生長信號，導(dǎo)致腫瘤的出現(xiàn)。德里克與其他入選該試驗的患者，體內(nèi)的TRK蛋白的基因都出現(xiàn)了異常。

▲TRK蛋白家族

大衛(wèi)·海曼（David Hyman）教授是紐約紀念斯隆 - 凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的早期藥物開發(fā)負責(zé)人，同時也是這項臨床試驗的負責(zé)人。他說，這體現(xiàn)了“精準醫(yī)學(xué)最初許下的承諾”。海曼教授指的是有朝一日，我們會根據(jù)每一個腫瘤的遺傳學(xué)特征來選擇治療手段，而不是腫瘤的發(fā)生部位。

這是理解癌癥的全新角度。20多年前，海曼教授參與了Gleevec的研發(fā)，這是人類歷史上首款研制成功的小分子靶向藥物。Larotrectinib的橫空出世，則是精準醫(yī)學(xué)概念不斷延伸的最佳注腳。遺傳學(xué)與腫瘤學(xué)的交織，注定不可避免。

一家勇敢的公司

研發(fā)larotrectinib的公司叫做Loxo Oncology，是其創(chuàng)始人Joshua Bilenker博士靈光一現(xiàn)的成果。在2004到2006年期間，Bilenker博士任職于美國FDA，在腫瘤部門幫助審核新藥的上市。短暫的FDA工作生涯讓他意識到，這并不是他想要做的。被動等待新藥上市太慢了，他想要主動出擊，帶來抗癌新藥。

在Bilenker博士的設(shè)想里，一家成功的抗癌公司應(yīng)該有著簡單的結(jié)構(gòu)——它有著一款新藥，能在癌癥早期殺死腫瘤，而且效果良好。在這個大前提下，Loxo Oncology將研發(fā)的重點放在了由于基因突變導(dǎo)致的癌癥上。舉例來說，在人體內(nèi)，一些基因原本應(yīng)該處于“關(guān)閉”狀態(tài)。然而在罕見的情況下，它們與另一些一直處于“開啟”狀態(tài)的基因發(fā)生了融合，從而誘發(fā)異常的生理現(xiàn)象。TRK基因融合就是這樣的例子，這也是Loxo Oncology選擇的前進方向：只要能有效靶向融合的TRK基因，就有望從根源上解決癌癥。這個思路簡單直白，符合Bilenker博士對成功療法的定義。

▲當(dāng)TRK基因跟另外一條染色體上的其他基因發(fā)生融合時，融合基因突變會導(dǎo)致癌癥并促使腫瘤生長。

然而這個思路卻有著現(xiàn)實上的困境：TRK基因融合并不常見?！拔液Y查的病人超過了200名，其中只有兩個帶有TRK突變。”丹娜-法伯癌癥研究所（Dana–Farber Cancer Institute）的腫瘤學(xué)家George Demetri博士說道。

這意味著研究人員需要不懈地在全美，乃至全球?qū)ふ一颊?。像德里克這樣患者非常少見——畢竟他居住的地方離臨床試驗中心只有4小時的車程。在更常見的情況下，患者來自五湖四海。“我們的患者來自阿拉巴馬，來自巴西，來自全球各地，” 海曼教授說：“其中一些人來自溫暖的地區(qū)，甚至不用穿外套。他們被紐約的冬天凍得夠嗆。”

“我們?yōu)槭裁床蛔屑毢Y查患者的基因情況呢？” Bilenker博士說：“這可能不是許多大公司會采取的方法，我們?yōu)樽约旱牟呗愿械阶院?。?/p>

未雨綢繆

Larotrectinib在最初的試驗中取得了相當(dāng)不錯的成績。在50名接受治療的患者中，有76%的患者的腫瘤出現(xiàn)了明顯的縮小。這些病情得到緩解的患者里，又有79%的患者在治療的1年后，依舊沒有出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。精準的患者篩選，有力的靶向新藥，良好的治療效果。一切都如同預(yù)計般順利。

但Loxo Oncology沒有放松警惕。之前的大量數(shù)據(jù)表明，靶向基因的抗癌藥，效果往往不會太持久。在有效緩解病情的幾年后，癌癥往往會卷土重來。為了抑制復(fù)發(fā)的癌癥，患者們需要更新的藥物。

▲在首個新藥臨床試驗時，下一代TRK融合抑制劑已經(jīng)進入臨床試驗。（圖片來源：Loxo官網(wǎng)）

等到癌癥復(fù)發(fā)時再做研發(fā)，可能就太晚了。因此，Loxo Oncology在研發(fā)管線中添加了一款在研新藥，專門用于預(yù)防larotrectinib潛在的抗藥性。這款名為LOXO-195的新藥于今年5月向FDA提交IND申請，目前正處于1期臨床階段。在接受larotrectinib治療的患者里，有2名復(fù)發(fā)的患者已經(jīng)接受了LOXO-195的治療，他們的腫瘤大小在第二款新藥的作用下，再次出現(xiàn)了縮小。值得一提的是，在進行首個新藥臨床試驗時，就應(yīng)用自主研發(fā)的二線療法，同樣是Loxo Oncology帶來的創(chuàng)新。

后記

如果在第二款新藥的治療后，腫瘤依舊出現(xiàn)復(fù)發(fā)，患者該怎么辦？沒有人知道答案。在佛羅里達，這兩款新藥曾一度成功控制住了一名年幼纖維肉瘤兒童患者的病情，卻沒能最終從死神手中挽回奪下她的生命。這個令人心碎的故事也提醒我們，人類盡管已經(jīng)取得了巨大的成就，但離攻克癌癥，還有不小的距離。

我們向每一名科研人員、新藥研發(fā)人員、參與臨床試驗的患者、以及其他相關(guān)人士致敬。是他們加深了我們對癌癥的認識，啟發(fā)克敵制勝的新戰(zhàn)略。我們也衷心祝愿更多抗癌新藥能夠豐富我們的武器庫，幫助人類打贏這場曠日持久的戰(zhàn)役。

參考資料：

[1] A New Cancer Drug Helped Almost Everyone Who Took It. Almost. Here's What It Teaches Us

[2] What A Toddler And Her Tumor Can Teach Us About Cancer Research

[3] Loxo Oncology官方網(wǎng)站